Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-50552-1″>

Le cancer résulte de modifications génétiques qui se produisent dans nos cellules au fil du temps. On distingue principalement deux types de modifications : les mutations somatiques, qui sont des altérations de la séquence d’ADN, et les variations du nombre de copies, qui concernent le nombre de copies d’un gène particulier. Jusqu’à présent, ces deux types de modifications étaient considérés comme interagissant pour provoquer le cancer, mais des études systématiques étaient nécessaires pour comprendre leur impact sur le même gène chez un même individu.

Des chercheurs de l’IRB Barcelone ont récemment publié des résultats dans Nature Communications, révélant que la progression du cancer est fortement influencée par l’interaction entre les variations du nombre de copies de gènes et les mutations. Cette recherche confirme que la diminution du nombre de copies est corrélée aux mutations dans les gènes suppresseurs de tumeurs, ce qui entrave leurs fonctions protectrices contre le cancer, tandis qu’une augmentation du nombre de copies est associée à un plus grand nombre de mutations d’oncogènes, favorisant le développement du cancer.

De manière inattendue, les chercheurs ont également établi un lien entre un gain du nombre de copies de gènes et des mutations dans les gènes suppresseurs de tumeurs, ainsi qu’un lien entre un nombre de copies réduit et davantage de mutations dans les oncogènes. Ces associations paradoxales entre mutations et nombre de copies se retrouvent également dans les génomes cancéreux.

Les chercheurs, Dr. Elizaveta Besedina et Dr. Fran Supek, ont apporté de nouvelles perspectives sur les rôles des altérations génétiques dans le développement du cancer, ouvrant ainsi de nouvelles voies pour envisager les gènes suppresseurs de tumeurs comme cibles potentielles pour le traitement du cancer.

« Notre recherche montre que des augmentations et des diminutions du nombre de copies de gènes peuvent se produire de manière surprenante, ce qui entraîne l’évolution du cancer », explique Dr. Supek, responsable du laboratoire de science des données génomiques à l’IRB Barcelone et professeur au Centre de recherche et d’innovation biotechnologique de l’Université de Copenhague.

« Cette découverte remet en question la vision traditionnelle de la manière dont ces interactions se produisent et suggère que nous avons peut-être négligé des événements importants causant le cancer dans le passé », ajoute-t-il.

Les Événements de « Second Hit » : Une Caractéristique Commune du Cancer

Les événements de « second hit » impliquent un type d’altération génétique, comme une mutation, se produisant en combinaison avec un autre événement, généralement une variation du nombre de copies. Cette combinaison amplifie les effets des événements individuels et augmente la probabilité de développement du cancer. Cela est bien connu pour se produire avec des variantes de risque de cancer héréditaires, telles que les variantes pathogènes dans le gène BRCA1, responsables du cancer du sein et de l’ovaire.

Dans cette étude, les chercheurs se sont concentrés sur des « second hits » moins étudiés impliquant des mutations somatiques. La découverte que ces événements sont des moteurs communs à différents types de cancer souligne l’importance de considérer la combinaison de différents types de mutations dans les analyses génomiques.

Les scientifiques ont développé une méthode novatrice appelée MutMatch pour étudier les effets combinés des mutations et des variations du nombre de copies dans le cancer. Ils ont analysé des données génétiques provenant d’environ 18 000 tumeurs pour découvrir des schémas de changements génétiques.

« Ces événements à deux coups sont cruciaux pour comprendre les étapes avancées de la progression tumorale. Ils établissent des interactions complexes entre différents changements génétiques et comment ils contribuent collectivement au cancer », déclare Dr. Besedina, premier auteur de l’étude.

Vers de Nouvelles Approches Thérapeutiques

Cette recherche fournit une feuille de route pour de futures études sur la génétique du cancer. En explorant les interactions entre différents types de changements génétiques, les scientifiques peuvent acquérir une compréhension plus approfondie de la manière dont le cancer se développe et progresse. Cette connaissance pourrait conduire au développement de traitements plus efficaces pour la maladie.

Comprendre l’interaction entre les mutations et les variations du nombre de copies permet aux scientifiques d’identifier de nouvelles cibles pour les thérapies anticancéreuses, y compris des cibles précédemment négligées, telles que les gènes suppresseurs de tumeurs. Étant donné que ces gènes ont montré, de manière paradoxale, qu’ils favorisent également le cancer par des gains de nombre de copies, cela suggère que de nombreuses mutations en eux sont des mutations dites « dominantes négatives ».

Celles-ci sont, en principe, ciblables par des thérapies. Ainsi, ces nouvelles perspectives génétiques pourraient conduire à l’identification de nouveaux médicaments anticancéreux ou à la réutilisation de médicaments existants, améliorant potentiellement leur efficacité.

Enfin, la connaissance des paysages génétiques divers des tumeurs peut aider à stratifier les patients en sous-groupes plus précis, contribuant ainsi à orienter des approches de traitement personnalisées et à identifier potentiellement d’autres groupes de patients qui pourraient bénéficier des thérapies actuelles.