Médecine — Les défis du traitement à long terme

Les patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) reçoivent généralement des corticostéroïdes anti-inflammatoires comme traitement standard, mais leur utilisation prolongée peut entraîner des effets indésirables notables.

Pour les personnes souffrant de DMD, les corticostéroïdes sont le seul traitement ayant démontré un impact significatif sur la fonction physique, a observé Tina Duong, MPT, PhD, directrice de la recherche sur les résultats cliniques en médecine neuromusculaire à l’Université de Stanford, en Californie.

« Les garçons sous traitement par glucocorticoïdes constatent souvent des améliorations dans leur capacité à courir, marcher et réaliser des activités quotidiennes », a déclaré Duong. « À long terme, ces patients montrent également une progression de la maladie plus lente par rapport à ceux qui ne reçoivent pas de glucocorticoïdes. »

Cependant, les effets secondaires des glucocorticoïdes posent des défis considérables pour les familles et les soignants, a souligné Duong. « Prise de poids, apparence cushingoïde, difficultés comportementales et croissance retardée sont quelques-uns des effets indésirables potentiels qui nécessitent une attention particulière », a-t-elle noté. « Cela nécessite une collaboration étroite entre les familles et leurs équipes cliniques pour évaluer les avantages des glucocorticoïdes par rapport à ces effets secondaires possibles. »

En plus de la prednisone et de la prednisolone, qui sont utilisées hors AMM, deux formulations de corticostéroïdes ont été approuvées pour la DMD ces dernières années : le glucocorticoïde deflazacort (Emflaza) en 2017 et le stéroïde dissociatif vamorolone (Agamree) en 2023.

Deflazacort

Le deflazacort est approuvé pour les patients âgés de 2 ans et plus ; une version générique pour les patients de 5 ans et plus est désormais disponible.

Une étude de phase III réalisée en 2016 a comparé la prednisone au deflazacort, montrant que les deux agents amélioraient la force musculaire par rapport à un placebo, mais que le deflazacort était associé à une prise de poids moindre.

L’étiquette du deflazacort comporte des avertissements concernant des préoccupations endocriniennes, immunologiques, cardiovasculaires, rénales, gastro-intestinales, comportementales, osseuses, oculaires, cutanées et de vaccination. Les événements indésirables les plus courants liés au traitement incluent l’apparence cushingoïde, l’augmentation de l’appétit, la prise de poids, les infections des voies respiratoires supérieures, la toux, la pollakiurie, l’hirsutisme, l’obésité centrale et la nasopharyngite.

Une étude de cohorte prospective publiée dans The Lancet a évalué les effets à long terme des glucocorticoïdes dans la DMD, y compris le deflazacort, et a révélé que le traitement était associé à un risque réduit de perte de mobilité et de jalons de fonction des membres supérieurs. Une analyse par sous-groupe a montré que le deflazacort était associé à un âge médian accru à la perte de trois jalons cliniques de 2,1 à 2,7 ans par rapport à la prednisone ou à la prednisolone.

L’étude a ajouté « des preuves des bénéfices à long terme des glucocorticoïdes et de leur effet sur toutes les causes de mortalité — un message très important car ce sont des médicaments relativement peu coûteux et facilement accessibles — pour le bénéfice de tous les patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne », a noté la neurologue pédiatrique Nathalie Goemans, MD, PhD, des Hôpitaux Universitaires de Louvain en Belgique, dans un éditorial accompagnant l’étude.

Une étude de 2022 dans JAMA a comparé trois régimes de corticostéroïdes chez des garçons atteints de DMD n’ayant jamais été traités auparavant. La prednisone quotidienne et le deflazacort quotidien ont conduit à des résultats significativement meilleurs par rapport à la prednisone intermittente, sans différence significative entre les deux régimes quotidiens.

Vamorolone

L’année dernière, la FDA a approuvé le vamorolone pour les patients atteints de DMD âgés de 2 ans ou plus.

« Le vamorolone est un nouveau médicament stéroïdien dissociatif qui vise à conserver ou améliorer le bénéfice thérapeutique des glucocorticoïdes traditionnels tout en réduisant les effets secondaires graves associés à une administration à long terme », ont écrit Miranda Grounds, PhD, et Erin Lloyd, PhD, toutes deux de l’Université de Western Australia, dans un commentaire publié dans le Journal of Neuromuscular Diseases.

Ce composé synthétique a été conçu pour dissocier les fonctions pro- et anti-inflammatoires des stéroïdes. Il a réduit le signalement pro-inflammatoire dans la voie du facteur nucléaire kappa B (NF-κB) lors d’études précliniques.

En 2022, un essai de phase II a montré qu’entre le début et la semaine 24, le temps nécessaire pour se lever d’une position couchée était significativement plus court chez les garçons recevant du vamorolone à 6 mg/kg par rapport au placebo. L’efficacité relative de la prednisone et du vamorolone à 6 mg/kg était similaire pour les résultats moteurs. Une mise à jour de l’essai en 2024 a montré que l’efficacité du vamorolone à 6 mg/kg était maintenue sur 48 semaines.

Les données de sécurité de l’essai de phase II ont montré que le percentile de taille diminuait avec la prednisone, mais pas avec le vamorolone. Les marqueurs de turnover osseux ont également diminué avec la prednisone, mais pas avec le vamorolone.

Les événements indésirables les plus courants par rapport au placebo étaient des caractéristiques cushingoïdes, des vomissements et une carence en vitamine D. Les avertissements sur l’étiquette du vamorolone portent sur des préoccupations endocriniennes, d’immunosuppression, ophtalmologiques et vaccinales, ainsi que sur les effets sur la fonction cardiovasculaire, rénale, gastro-intestinale et osseuse.

Une étude d’extension ouverte non randomisée a trouvé une efficacité similaire pour le vamorolone par rapport aux glucocorticoïdes traditionnels dans deux cohortes de contrôle historiques pendant jusqu’à 30 mois, avec un profil d’effets indésirables relativement bénéfique pour le vamorolone.

Il reste à déterminer comment les nouveaux médicaments pourraient modifier le rôle des stéroïdes dans la DMD. Le traitement de la DMD inclut désormais quatre médicaments de saut d’exon, l’inhibiteur de l’histone désacétylase givinostat (Duvyzat) et la thérapie génique avec delandistrogene moxeparvovec (Elevidys).

Un changement potentiel dans le rôle des stéroïdes a été décrit dans une revue publiée dans le Orphanet Journal of Rare Diseases.

« Bien que les nouveaux stéroïdes dissociatifs puissent être un substitut supérieur aux glucocorticoïdes, d’autres thérapies potentielles devraient être explorées », ont écrit Emma Rybalka, PhD, de l’Université de Victoria en Australie, et ses co-auteurs.

Les esters d’acide fumarique (FAEs), y compris le fumarate de diméthyle (Tecfidera) et le diroximel fumarate (Vumerity) — qui sont approuvés pour traiter la sclérose en plaques — ont des effets anti-inflammatoires avec une efficacité démontrée dans des maladies associées à l’inflammation et au stress oxydatif, ont observé Rybalka et ses collègues.

La réutilisation ou le développement de nouvelles thérapies comme celles-ci, qui pourraient traiter les conséquences en aval de la carence en dystrophine, pourrait être une option viable pour améliorer la qualité de vie des patients atteints de DMD, ont-ils noté.

« Étant donné qu’elles activent des récepteurs/voies de signalisation alternatifs aux glucocorticoïdes, il existe également une possibilité de régimes combinés de FAE et de corticostéroïdes qui pourraient amplifier de manière synergique le potentiel thérapeutique », ont-ils suggéré.