Médecine — Pas de différence dans la survie globale avec ou sans bolus, moins de toxicité sans

Une étude récente a révélé que l’absence de bolus de 5-fluorouracile (5-FU) dans les traitements de chimiothérapie combinée pour les cancers gastro-intestinaux (GI) n’affecte pas négativement la survie des patients et est associée à une réduction de la toxicité. Cette conclusion provient d’une analyse d’une vaste base de données commerciale.

Pour plusieurs types de cancers GI, les patients n’ayant pas reçu de bolus de 5-FU ont présenté une survie globale presque identique à celle de ceux qui en ont reçu (HR 0,99, IC 95 % 0,91-1,07). L’absence de bolus a été liée à une diminution significative des cas de neutropénie, de thrombocytopénie et à une utilisation réduite de facteurs de croissance.

Cette étude soutient la pratique actuelle de certains oncologues GI lors de l’utilisation de schémas de chimiothérapie combinée, comme l’ont rapporté Shun Yu, MD, du NYU Langone Medical Center à New York, et ses collègues dans le Journal of the National Comprehensive Cancer Network.

« Je pense qu’une minorité d’oncologues GI applique actuellement cette méthode [omission du bolus] », a déclaré Yu. « Une autre étude antérieure a montré que les oncologues spécialisés en GI et ceux ayant plus d’expérience sont plus enclins à le faire, mais cela reste une minorité. »

« Bien sûr, il s’agit d’une étude rétrospective et nous aurions besoin d’un grand essai contrôlé randomisé pour valider ou confirmer certaines de ces conclusions, mais je pense que [notre étude] confirme ce que beaucoup d’entre nous pensaient déjà », a-t-il ajouté. « Si l’on examine l’historique de l’incorporation du bolus et les différentes pharmacocinétiques, cela n’a vraiment pas de sens. La demi-vie du 5-FU est assez courte, donc le besoin d’un bolus ne semble pas pharmacologiquement nécessaire. Cela nous donne un peu plus de preuves pour le poursuivre dans la pratique. »

Cette étude représente une contribution significative à la pratique clinique, a déclaré Suneel D. Kamath, MD, de la Cleveland Clinic, qui n’a pas participé à l’étude.

« La plupart d’entre nous soupçonnent que le bolus de 5-FU n’apporte pas beaucoup d’efficacité et nous sommes conscients de l’augmentation de la toxicité liée à la suppression de la moelle osseuse et aux vomissements/diarrhées », a déclaré Kamath. « Cependant, la plupart des oncologues continuent de l’administrer, probablement parce que ces cancers sont très mortels et que nous ne voulons pas être moins ‘agressifs’. Cela est particulièrement vrai pour ceux qui reçoivent une chimiothérapie adjuvante, où nous visons la guérison. »

« Ces données vont au-delà de la simple confirmation de la pratique actuelle », a-t-il ajouté. « L’étude montre que 86,3 % des 11 765 patients inclus ont reçu un bolus de 5-FU et seulement 13,7 % ne l’ont pas reçu. Il est donc clair que de nombreux oncologues qui pourraient penser pouvoir omettre le bolus de 5-FU continuent de l’administrer. J’espère que cette étude leur donnera la confiance nécessaire pour l’omettre plus régulièrement. »

L’exclusion des patients recevant un 5-FU adjuvant de l’analyse laisse un vide important dans les connaissances.

« C’est là que se situe la plus grande appréhension concernant la non-administration du bolus de 5-FU, et il aurait été intéressant de voir des données montrant que la survie est préservée dans ce cas », a déclaré Kamath. « Je suis sûr que cette base de données contient ces patients, et je me demande pourquoi ils n’ont pas étudié cela également et stratifié par stade de la maladie et chimiothérapie à visée adjuvante versus palliative. »

Justification du Bolus de 5-FU

Les avancées récentes en chimiothérapie n’ont pas éliminé le besoin du médicament ancien 5-FU. Les régimes multidrogues incluant le 5-FU demeurent des « pierres angulaires » du traitement des cancers GI, comme l’ont noté Yu et ses co-auteurs dans leur introduction. Les directives du National Comprehensive Cancer Network recommandent des régimes contenant du 5-FU (tels que FOLFOX, FOLFIRI et FOLFIRINOX) comme traitement de première ligne pour les cancers GI.

La justification pharmacocinétique pour le bolus de 5-FU est de minimiser le temps nécessaire pour atteindre une concentration thérapeutique stable, expliquent les auteurs. Cependant, le 5-FU a une demi-vie de 8 à 20 minutes, et des niveaux thérapeutiques sont rapidement atteints avec une administration par perfusion. Mécaniquement, l’effet principal du bolus est considéré comme étant sur la synthèse de l’ARN, tandis que l’infusion continue est censée inhiber la synthèse de la thymidylate. La nécessité de ces deux mécanismes reste incertaine.

Peu d’études ont évalué si l’omission du bolus de 5-FU compromet l’efficacité des régimes contenant du 5-FU. Des études rétrospectives antérieures ont montré des résultats contradictoires et étaient limitées par de petites tailles d’échantillons et une incapacité à ajuster les différences de base entre les groupes de traitement.

Pour éclairer les décisions concernant une question clinique courante, Yu et ses collègues ont analysé des données de la base de données Flatiron Health, qui contient des données de patients anonymisées provenant d’environ 280 cliniques de cancer aux États-Unis. L’analyse a inclus des adultes diagnostiqués avec des cancers colorectal, pancréatique ou gastro-œsophagien entre 2011 et 2022. Seuls les patients ayant reçu FOLFOX, FOLFIRI ou FOLFIRINOX ont été inclus.

Résultats Clés

L’analyse des données a inclus 11 765 patients ayant un âge médian de 63 ans. Les hommes représentaient 59,6 % des patients, et 64,2 % étaient blancs. Le groupe comprenait 8 670 patients atteints de cancer colorectal, 1 614 de cancer pancréatique et 1 481 de cancer gastro-œsophagien.

FOLFOX était le régime multidrogue le plus couramment utilisé (68,1 %), suivi de FOLFIRI (18,2 %) et FOLFIRINOX (13,7 %). Le bolus de 5-FU a été administré à 90,4 % des patients ayant reçu FOLFOX, 89,2 % de ceux ayant reçu FOLFIRI, et 61,6 % de ceux ayant reçu FOLFIRINOX.

Une analyse non ajustée n’a montré aucune différence dans la survie globale entre les patients ayant reçu le bolus de 5-FU et ceux qui ne l’ont pas reçu pour le cancer colorectal (23,6 contre 24,5 mois), le cancer gastro-œsophagien (10,4 contre 10,2 mois) ou le cancer pancréatique (8,9 contre 9,5 mois). Pour l’ensemble du groupe, les patients ayant reçu le bolus de 5-FU avaient une survie globale plus longue (20,3 contre 14,0 mois ; HR 0,74, IC 95 % 0,69-0,79, P).

Pour équilibrer les covariables, les chercheurs ont généré un score de propension pour les 11 745 patients. Après équilibrage, la survie globale parmi les patients ayant reçu le bolus de 5-FU n’était plus améliorée (HR 0,99, IC 95 % 0,91-1,07, P=0,74). L’analyse n’a également montré aucune différence significative dans la survie globale parmi les sous-groupes prédéfinis, y compris ceux par âge, sexe, statut de performance, type de cancer, régime multidrogue et cadre de pratique. Des analyses supplémentaires n’ont montré aucune différence dans la survie globale selon l’année de traitement ou le régime de chimiothérapie.

L’analyse non ajustée a montré que les patients ayant reçu le bolus de 5-FU avaient une incidence plus élevée de neutropénie dans les 14 jours suivant le traitement (22,3 % contre 14,6 %, P).

Étant donné l’impact concomitant de l’oxaliplatine et de l’irinotécan sur la myélosuppression, les chercheurs ont effectué une analyse ajustée pour les doses des deux médicaments. Le bolus de 5-FU est resté significativement associé à un risque accru de neutropénie (P=0,02) et de thrombocytopénie.