Comprendre la Maladie d’Alzheimer : Évolution des Diagnostics et Traitements

Il est difficile de déterminer le moment exact où nous avons commencé à réaliser que les changements chez ma mère n’étaient pas simplement liés au vieillissement normal. Dans mes souvenirs, je me rappelle d’un matin lors d’un voyage d’une semaine à Rome, où ma mère s’est réveillée à 2 heures du matin, s’est habillée et est descendue pour le petit-déjeuner. Un employé de l’hôtel l’a trouvée errant d’une chambre à l’autre, à la recherche de pain grillé et de café. Mon frère et moi avons tenté de nous rassurer en disant qu’elle était simplement victime du décalage horaire. Cela peut arriver à n’importe qui, n’est-ce pas ? Mais n’y avait-il pas des indices ? N’a-t-elle pas remarqué le hall sombre, le silence, l’horloge ?

Si nous avions eu connaissance de ces signes à l’époque, cela aurait-il changé quelque chose ? À ce jour, il n’existe aucun traitement approuvé par la FDA pour les personnes asymptomatiques à risque de développer la maladie d’Alzheimer (MA). Ma mère ne fumait pas, buvait avec modération, lisait des livres, suivait des cours et profitait de chaque moment pour assimiler les informations que le guide touristique partageait sur Caravage et Bernini, comme si elle se préparait pour un examen.

Les Avancées dans le Diagnostic de la Maladie d’Alzheimer

Il a fallu cinq ans avant que ma mère ne reçoive un diagnostic de démence. Aujourd’hui, un simple test sanguin peut détecter des changements cérébraux annonçant la MA jusqu’à 15 ans avant l’apparition des premiers symptômes. Pour les chercheurs, ces outils de détection précoce offrent un aperçu du spectre complet de la MA, identifiant les premiers signes de pathologie profondément ancrés dans le cerveau. Le déclin cognitif, que nous considérons généralement comme la maladie elle-même, n’est en réalité qu’une conclusion tardive. « La démence est un résultat. La démence est un symptôme », explique Clifford R. Jack, Jr., neuroradiologue à la Mayo Clinic à Rochester, Minnesota, et président du groupe de travail de l’Association Alzheimer (AA) responsable des nouvelles directives controversées pour le diagnostic de la MA, basées sur la biologie sous-jacente plutôt que sur la présentation clinique.

Les Biomarqueurs : Une Révolution dans le Diagnostic

Les biomarqueurs de la MA, qui sont des indicateurs des changements physiques dans le cerveau contribuant à la progression de la maladie, existent depuis plus de vingt ans. En 2007, un groupe de travail international d’experts en démence a décrit les biomarqueurs comme des éléments de preuve soutenant le diagnostic de la maladie, défini à l’époque principalement comme l’avait fait le neuropathologiste Alois Alzheimer en 1906 : perte de mémoire progressive, confusion et changements de personnalité causés par des plaques et enchevêtrements distincts dans le cerveau. Pendant presque un siècle, ces changements cérébraux ne pouvaient être confirmés qu’à l’autopsie. En fait, des études post-mortem ont révélé que jusqu’à 30 % des personnes ayant reçu un diagnostic clinique de MA ne présentaient pas les plaques et enchevêtrements caractéristiques.

Est-ce que cela a de l’importance de savoir ce qui a causé la démence incurable d’une personne si, au final, le résultat est le même ? Oui, pour de nombreuses raisons. Un manque de spécificité signifie que les personnes touchées et leurs familles reçoivent des informations moins précises sur le pronostic de la maladie et le risque qu’elle puisse se reproduire chez d’autres membres de la famille. Cela complique également le travail des chercheurs, dont les populations d’étude sont un mélange confus de vrais et faux positifs. « Pouvez-vous imaginer un essai clinique pour le cancer où un tiers des participants n’avaient pas de cancer ? » demande Jack, quelque peu indigné.

Une Nouvelle Vision du Diagnostic de la Maladie d’Alzheimer

Intégrer les biomarqueurs dans les soins cliniques a été envisagé comme un moyen de réduire cette incertitude dans le diagnostic de la MA. Cependant, en 2018, un groupe soutenu conjointement par l’AA et le National Institute on Aging (NIA) a proposé une idée plus radicale : les biomarqueurs ne confirmaient pas un diagnostic de MA ; ils constituaient un diagnostic de MA. Selon ce paradigme, la MA, caractérisée par des dépôts protéiques anormaux dans le cerveau, commence par une phase asymptomatique et progresse, si le patient vit suffisamment longtemps, vers un léger déclin cognitif (MCI) et finalement vers un niveau de démence qui interfère avec les activités quotidiennes.

Pour les chercheurs, il était utile de reconsidérer la maladie comme un continuum avec des étapes distinctes correspondant à des changements physiologiques dans le cerveau. Comme l’a écrit Bruno Dubois, professeur de neurologie à l’hôpital Pitié-Salpêtrière à Paris et membre éminent du groupe de travail, dans un article publié en 2018, « Considérer la MA uniquement à un stade de démence est préjudiciable aux soins des patients affectés par la maladie. » Il a soutenu que la démence était la preuve de dommages déjà irréparables ; identifier les personnes plus tôt ouvrait la voie à des soins préventifs, si ceux-ci existaient, et créait un précieux réservoir de candidats pour la recherche. Pour cette raison, et afin de clarifier que les recommandations n’étaient pas destinées à la pratique clinique générale, les directives de 2018 ont été désignées comme un « cadre de recherche ».

Les Nouvelles Perspectives de Traitement

Depuis 2018, deux développements fondamentaux ont modifié les enjeux du diagnostic précoce. Premièrement, l’émergence de traitements « modificateurs de la maladie » — non pas des cures, mais des médicaments qui ralentissent la progression de la maladie. Lecanemab, approuvé par la FDA en juillet 2023 pour les personnes atteintes de MCI ou de démence légère, est administré par perfusion toutes les deux semaines et a montré une réduction de la progression de la maladie de 27 %. Son efficacité dans les stades avancés de la maladie, ainsi que chez les personnes asymptomatiques, reste à prouver. Donanemab, approuvé par la FDA presque exactement un an plus tard, est une perfusion mensuelle avec un profil d’effets secondaires similaire et une efficacité comparable.

Deuxièmement, les tests pourraient bientôt devenir plus accessibles grâce à de nouveaux biomarqueurs basés sur le sang. En 2018, Jack explique que « le diagnostic basé sur la biologie nécessitait soit un scan PET, qui est évidemment coûteux et pas largement disponible, soit une ponction lombaire pour le liquide céphalorachidien — encore une fois, invasif. » Un test sanguin simple, peu coûteux et très précis, réalisable partout, a considérablement élargi le rôle potentiel des tests de biomarqueurs dans les soins cliniques de routine.

En 2023, l’AA a convoqué un autre groupe de travail, présidé par Jack, pour réexaminer les critères de 2018. Les recommandations mises à jour, publiées le 27 juin 2024, insistent sur l’idée que les biomarqueurs constituent un diagnostic. Étant donné qu’il n’existe actuellement aucun traitement validé pour ceux qui n’ont pas de symptômes, les nouvelles directives découragent le test des personnes asymptomatiques, sauf dans le cadre de la recherche. Cependant, les auteurs envisagent clairement un avenir où le dépistage présymptomatique sera courant. « L’idée est, » explique Jack, « que nous préparons le terrain pour un avenir où des traitements approuvés auront prouvé leur capacité à réduire le développement de l’impairment chez les personnes actuellement non affectées sur le plan cognitif. »

Selon la nouvelle proposition — désormais un « cadre clinique » plutôt qu’un « cadre de recherche » — il n’est pas inconcevable qu’un jour, vous entriez dans votre examen annuel en vous sentant parfaitement en bonne santé et que vous en sortiez avec un diagnostic de MA. Pour Jack, il s’agit d’autonomiser les patients. « Le paternalisme en médecine est une mauvaise idée, » insiste-t-il. « Dites aux gens la vérité et éduquez-les sur ce que cela signifie. » Dans un futur proche, ceux qui reçoivent un diagnostic pourraient se voir proposer un simple médicament ou un autre traitement pour retarder ou prévenir complètement la démence. « C’est, » dit Jack, « le Saint Graal. »

Cependant, d’autres groupes, y compris le groupe de travail d’experts en démence et la Société Américaine de Gériatrie, s’opposent fermement à l’utilisation du terme « diagnostic ». L’introduction des biomarqueurs a fait de la maladie une « entité clinique-biologique », a expliqué Dubois dans un e-mail. Pour le groupe de travail, un diagnostic nécessite un phénotype clinique de la maladie en combinaison avec des biomarqueurs. « Les deux sont nécessaires, » a ajouté Dubois.

Diagnostic d’Alzheimer : Enjeux et Perspectives

La Distinction entre Diagnostic et Risque

La différence entre être « diagnostiqué » et « à risque » peut sembler être une question de sémantique, mais le terme « diagnostic » a des implications concrètes. Il a un poids considérable auprès des professionnels de santé et des compagnies d’assurance, augmentant ainsi les chances que des traitements soient prescrits et remboursés. Cela peut être bénéfique, mais cela pose également des problèmes. Comme l’a souligné un commentateur sur le projet de critères diagnostiques de 2024, un nombre significatif de personnes diagnostiquées avec la maladie d’Alzheimer (MA) selon ces critères pourraient décéder sans jamais avoir montré de signes de démence. L’idée de développer un test de dépistage pour identifier la MA présymptomatique mérite notre attention, mais il est important de noter que les programmes de dépistage dans d’autres domaines médicaux ont donné des résultats variés : certains ont apporté des bénéfices clairs sans nuire aux individus, tandis que d’autres ont entraîné un gaspillage de ressources et même des préjudices potentiels. Ces résultats contrastés pourraient également découler de l’utilisation accrue de traitements comme le lecanemab et le donanemab, dont les coûts annuels s’élèvent respectivement à 26 500 et 32 000 dollars, et qui présentent des effets secondaires tels que des risques de gonflement et de saignement cérébral.

Les Biomarqueurs et leur Impact sur le Diagnostic

L’utilisation de biomarqueurs pour établir un diagnostic de la MA, plutôt que d’évaluer le risque, soulève des questions sur la manière dont ces informations seront perçues par les personnes diagnostiquées. Vivre avec la connaissance d’un risque de démence est-il une charge ? Cette interrogation est familière aux généticiens, qui se penchent sur cette question depuis l’avènement des tests pour les gènes associés à la MA il y a plus de vingt ans.

Les Gènes de la Maladie d’Alzheimer

Les gènes liés à la MA se divisent généralement en deux catégories. Les mutations de trois gènes provoquent une forme précoce de la maladie, avec des signes de démence souvent visibles avant 60 à 65 ans. Ces mutations rares représentent moins de 1 % des cas de MA et sont déterministes, ce qui est atypique en génétique. Si une personne porte l’une de ces mutations, il est presque certain qu’elle développera des symptômes de MA avant 65 ans. Conscient de cette réalité, le milieu génétique a mis en place des protocoles pour aider les individus à décider s’ils souhaitent se soumettre à des tests et à gérer les résultats.

Dans la seconde catégorie, on trouve les gènes de susceptibilité, principalement le gène APOE, qui influence le risque de MA de manière significative mais progressive. Les porteurs d’une seule copie de la variante APOE4 ont deux à trois fois plus de chances de développer la MA d’ici 85 ans. Ce risque augmente avec le nombre de copies ; ceux qui héritent de APOE4 de leurs deux parents sont 12 fois plus susceptibles de contracter la maladie, avec une probabilité de 60 % de développer la MA d’ici 85 ans. Contrairement aux mutations rares, ce gène est relativement courant, touchant environ 2 % de la population américaine.

Études et Révélations sur le Risque

Robert C. Green, généticien médical à la Harvard Medical School, a dirigé des essais sur l’impact de la divulgation du risque lié à APOE chez des adultes asymptomatiques. Il se souvient de l’incertitude qui entourait les tests APOE au début des années 2000. « Nous ne savions pas quel pourcentage de familles souhaiteraient ces informations. Plus important encore, nous ne savions pas si cela provoquerait une détresse catastrophique chez les membres de la famille », explique-t-il. L’étude REVEAL (Risk Evaluation and Education for Alzheimer’s Disease) a montré que de nombreuses personnes souhaitaient connaître leur statut, et bien que les résultats positifs aient été source d’inquiétude, ils ont également permis aux participants de prendre des décisions éclairées concernant leur vie, comme l’achat d’une assurance ou des discussions avec leur famille.

Un aspect crucial de la communication dans l’étude REVEAL était que le gène APOE n’était pas déterministe. Cependant, certains chercheurs soutiennent maintenant que deux copies de APOE4 devraient être considérées comme un diagnostic de MA, ce qui pourrait brouiller ce message. Selon les critères de l’AA de 2024, l’homozygotie APOE4, tout comme une mutation dans un gène de MA précoce, est considérée comme un « diagnostic de stade 0 ». Cela signifie que les individus naissent avec une condition qui pourrait influencer leur cerveau tout au long de leur vie, sans pour autant garantir qu’ils développeront une démence.

Conséquences Sociales et Éthiques

Une étude dirigée par le neurologue Juan Fortea a révélé que presque tous les homozygotes APOE4 présentaient des signes précoces de changements associés à la maladie dans leur cerveau d’ici 65 ans. Fortea et ses collègues ont conclu que cela représentait une forme distincte de MA, affectant 2 % de la population mondiale, ce qui en fait l’une des maladies mendéliennes les plus fréquentes.

Fortea et ses co-auteurs, tout comme ceux des nouvelles directives de l’AA, ont souligné que le but de cette reconsidération de la maladie n’était pas de stigmatiser des personnes en bonne santé avant qu’un traitement ne soit disponible. Cependant, cela pourrait être la conséquence réelle de ces changements. La bioéthicienne Emily A. Largent a écrit sur le contexte social dans lequel cette redéfinition de la MA se déroulera. « Les gens apprennent des informations sur le risque sans protections significatives dans des domaines clés », explique Largent. « Nous devons vraiment réfléchir à ce qui se passe lorsque le patient ou le participant à la recherche quitte la clinique, maintenant qu’il possède ces informations. »

Largent et ses collègues ont mené une étude en 2020 sur l’impact de la divulgation du statut des biomarqueurs de la MA chez des adultes en bonne santé âgés de 65 ans et plus. Leurs résultats rejoignent ceux de l’étude REVEAL. Les participants ayant des biomarqueurs positifs ont ressenti des émotions négatives, mais pas de « détresse extrême ». Ils ont perçu ces informations comme utiles et ont apporté des changements dans leur vie, comme la gestion de leurs finances et l’achat d’une assurance. Cependant, les résultats des tests ont également modifié leur perception de leurs propres expériences. Ceux qui ont testé négatif ont minimisé les oublis mineurs comme des signes normaux du vieillissement, tandis que ceux qui ont testé positif les ont interprétés comme des signes de la maladie.

Préoccupations de Stigmatisation et de Discrimination

Les participants ont également exprimé des inquiétudes concernant la stigmatisation et la discrimination. Beaucoup craignaient d’être perçus différemment par leurs amis et leur famille, redoutant que leurs enfants ne leur retirent les clés de voiture ou ne les empêchent de garder leurs petits-enfants. De plus, des préoccupations concernant une discrimination potentielle de la part des employeurs et des compagnies d’assurance ont été soulevées. Green a souvent évoqué la détresse extrême ressentie non pas par les porteurs de APOE, mais par les dirigeants d’assurance lorsqu’ils ont entendu parler des tests APOE4. « J’ai été invité à toutes sortes de réunions d’assurance », se souvient-il. Les entreprises craignaient que des clients informés n’achètent une assurance dépendance que si…

Risques et Éthique des Tests Génétiques : Un Nouveau Défi

L’évolution des tests génétiques soulève des préoccupations éthiques croissantes, notamment en ce qui concerne l’assurance et l’emploi. Alors que l’accès à ces tests devient de plus en plus courant, les compagnies d’assurance pourraient adopter des pratiques discriminatoires, refusant la couverture aux individus présentant des biomarqueurs positifs ou étant homozygotes pour le gène APOE4.

Discrimination au Travail : Une Réalité Inquiétante

Les craintes liées à la discrimination sur le lieu de travail ne sont pas infondées. La loi sur la non-discrimination en matière d’informations génétiques (GINA), adoptée en 2008, interdit aux employeurs de discriminer leurs employés sur la base de leurs informations génétiques. Cependant, la redéfinition des biomarqueurs et des génotypes comme diagnostics pourrait exposer les employés à de nouveaux risques. Les protections offertes par la GINA ne s’appliquent pas aux maladies manifestées, définies par le gouvernement comme le stade où une maladie peut être raisonnablement diagnostiquée par un professionnel de santé. Quelles protections subsistent lorsque le génotype lui-même est considéré comme un diagnostic ?

Les Conséquences de la Stigmatisation

Les individus testés positifs pour des biomarqueurs pourraient constater que leurs employeurs sont réticents à adopter une approche d’attente, surtout s’ils perçoivent un risque de responsabilité en ayant un employé à haut risque de déclin cognitif. Cela soulève des questions éthiques : seriez-vous à l’aise de consulter un médecin ou d’engager un avocat qui présente des biomarqueurs positifs pour la maladie d’Alzheimer ? Cette perception pourrait dissuader les personnes de rechercher des soins ou de participer à des essais cliniques nécessitant des tests de biomarqueurs ou de gènes associés à la maladie d’Alzheimer.

La Nécessité d’une Réflexion Éthique

Les lignes directrices de l’AA pour 2024 et les recherches récentes de Fortea soulignent l’importance de décourager les tests chez les personnes en bonne santé en dehors des contextes de recherche, tant qu’aucun traitement n’est disponible. Cependant, la situation échappe en partie au contrôle des cliniciens et des organisations professionnelles. Les tests APOE sont accessibles directement aux consommateurs depuis plus d’une décennie, et le premier test sanguin de biomarqueurs a été commercialisé en 2023.

La Complexité du Diagnostic

Déterminer qui doit être testé pose un dilemme. La démence ne se manifeste pas soudainement. Par exemple, ma mère semblait cognitive intacte un matin à Rome, mais sa confusion a rapidement progressé. Elle a finalement accepté de consulter un médecin, mais a ensuite exprimé sa peur d’entendre un diagnostic. La question se pose : le traitement aurait-il pu compenser l’angoisse d’un diagnostic pendant la dernière année de sa vie ?

Une Avancée Médicale ou un Risque de Stigmatisation ?

Redéfinir les conditions médicales sur la base de leur biologie plutôt que de leurs manifestations cliniques est un pas en avant, comme l’indique Green. Cela a été bénéfique dans des cas comme la fibrose kystique et la drépanocytose. Cependant, l’utilisation du terme « diagnostic » peut induire une fausse impression d’inévitabilité. Pour ses patients homozygotes APOE4, Green souligne qu’ils sont à risque accru de la maladie d’Alzheimer, mais cela ne signifie pas que c’est inévitable.

Les Implications pour la Recherche

L’identification précoce des personnes à risque de démence présente des avantages et des inconvénients pour les individus et leurs familles, mais elle constitue un atout majeur pour les chercheurs et les entreprises pharmaceutiques. Les diagnostics présymptomatiques peuvent stimuler les ventes de mesures préventives et créer une population de personnes préoccupées qui soutiendront la recherche et la pression sur les agences gouvernementales pour financer des études et approuver des médicaments.

Critiques et Conflits d’Intérêts

Des critiques ont été formulées concernant la composition du groupe de travail de l’AA, avec des rapports indiquant qu’un tiers de ses membres sont employés par des entreprises développant des médicaments et des diagnostics. Bien que Jack, un membre du groupe, affirme ne pas avoir de conflit d’intérêts, la perception de biais commercial demeure.

Vers un Futur Éthique

En supposant qu’il existe des mesures préventives justifiant des tests de routine, un adulte en bonne santé diagnostiqué aujourd’hui avec la maladie d’Alzheimer fera face à de nombreuses incertitudes et peu d’options, même en participant à des recherches. La capacité de redéfinir les maladies en fonction de leur nature plutôt que de leurs manifestations est un outil puissant, mais il est crucial que la science et les politiques évoluent de concert pour mieux soutenir les patients et leurs familles.