Comprendre les Encephalopathies Développementales et Épileptiques : Une Nouvelle Approche
Pour traiter efficacement une maladie ou un trouble, il est essentiel pour les médecins de comprendre sa cause profonde. C’est particulièrement vrai pour les encephalopathies développementales et épileptiques (EDE), dont les origines peuvent être extrêmement complexes et variées. Des chercheurs de l’Hôpital de Recherche pour Enfants St. Jude ont mis en lumière l’importance des motifs de méthylation de l’ADN pour identifier ces causes, démontrant que des méthylations spécifiques des gènes et des « episignatures » de méthylation à l’échelle du génome peuvent aider à déterminer les gènes responsables des EDE. Ces résultats ont été publiés récemment dans Nature Communications.
Prévalence et Défis des EDE
Les EDE touchent environ 1 enfant sur 590 et impliquent plus de 825 gènes. Les méthodes de test actuelles permettent d’identifier cliniquement la cause profonde, ou étiologie, d’environ 50 % des cas d’EDE, ce qui aide les cliniciens et les familles à accéder aux soins et au soutien appropriés. Cependant, la moitié des patients restent sans diagnostic.
« Environ la moitié des patients atteints d’EDE obtiennent un diagnostic, tandis que l’autre moitié ne le reçoit pas, » a déclaré Heather Mefford, MD, PhD, du Centre de Recherche sur les Maladies Neurologiques Pédiatriques de St. Jude.
Importance du Diagnostic Précis
Lorsqu’un enfant est diagnostiqué avec une EDE, établir un lien entre l’encéphalopathie et un gène spécifique permet au médecin de proposer un traitement adapté ou de mieux gérer les symptômes. Cette connaissance est également cruciale pour la famille.
« Les patients qui ne reçoivent pas de diagnostic ne peuvent pas bénéficier de recommandations spécifiques liées à leur thérapie, ni se connecter avec des organisations familiales qui les relieraient à d’autres familles ayant des enfants présentant également des mutations dans ce gène, » a expliqué Mefford.
Les Liens Génétiques Rares : Un Enjeu Crucial
Identifier les causes génétiques des EDE a été un objectif à long terme pour Mefford, qui a contribué à faire passer le taux de cas diagnostiqués de 5 % à 50 % en une décennie.
Actuellement, 80 % des EDE identifiables peuvent être expliquées par 27 gènes. Pour résoudre les cas restants, il est nécessaire d’identifier les occurrences rares de ce trouble, un défi que Christy LaFlamme, étudiante à l’École Supérieure de Sciences Biomédicales de St. Jude, a relevé.
« Une façon d’aborder les 50 % restants est d’explorer ce que les tests traditionnels ne prennent pas en compte, » a déclaré LaFlamme. « Les tests actuels ne s’intéressent pas aux espaces non codants qui régulent l’expression des gènes. Beaucoup de ces troubles sont dus à une perte d’expression des gènes liés à l’épilepsie. »
La Méthylation de l’ADN : Une Piste Prometteuse
Mefford se penche sur l’épigénétique, les modifications de l’expression des gènes qui peuvent ou non impliquer des altérations de l’ADN, comme une solution potentielle. Un de ces changements épigénétiques concerne un processus essentiel à l’expression des gènes, appelé méthylation de l’ADN. Ce processus peut être comparé à un chef laissant des notes à côté d’une recette pour indiquer au lecteur de sauter ou de répéter une étape.
« Pour certains troubles génétiques, chaque personne ayant une mutation dans le même gène présente un profil de méthylation à travers son génome qui les classe avec d’autres ayant le même trouble génétique, » a déclaré Mefford. Ce paysage de méthylation est désigné par le terme « episignature », semblable à une empreinte digitale des EDE.
Bien que les episignatures aient permis aux chercheurs d’identifier largement les variantes causant les EDE, une analyse plus approfondie des instances de méthylation individuelles, appelée analyse de méthylation rare, a ouvert une nouvelle voie. « La cause sous-jacente de la maladie se manifeste finalement dans une episignature qui peut servir de marqueur pour ce gène, » a expliqué LaFlamme. « Avec les événements de méthylation rares, leur analyse peut pointer directement vers la cause de la maladie. »
Technologies Innovantes pour la Détection de la Méthylation Rare
L’exploration de ces événements de méthylation rares à travers le génome, en utilisant le séquençage ADN à longues lectures, a permis aux chercheurs d’identifier des régions de l’ADN qui ne sont pas couramment évaluées, offrant ainsi une réponse aux causes de ces cas.
Cette approche a permis aux chercheurs d’identifier les étiologies causales et candidates des EDE dans 2 % des cas précédemment non identifiés. Cela représente une avancée significative dans l’identification des cas rares d’EDE et constitue un nouvel outil pour aider au diagnostic des enfants atteints de ce trouble.
Mefford est déterminée à poursuivre ses efforts. Son implication dans l’Initiative de Neurosciences Translationales Pédiatriques de St. Jude lui permet de continuer à s’attaquer aux occurrences rares de troubles neurologiques comme les EDE.
« Nous restons engagés à résoudre les cas restants. Nous avons toujours tiré parti des nouvelles technologies, comme le séquençage de nouvelle génération il y a dix ans, et maintenant l’analyse de méthylation et le séquençage à longues lectures, » a déclaré Mefford. « Nous sommes constamment à la recherche de technologies qui nous fourniront de nouvelles informations pour tenter de résoudre ces cas. »
