A single high dose of psilocybine entraîne des modifications significatives, immédiates et durables des réseaux fonctionnels du cerveau chez des adultes en bonne santé, selon les résultats d’un petit essai contrôlé randomisé.

Ces nouvelles découvertes approfondissent notre compréhension des effets des psychédéliques sur l’activité cérébrale humaine et offrent des perspectives sur leur potentiel thérapeutique. En mettant en lumière des mécanismes qui augmentent la malléabilité cérébrale, ces résultats pourraient bénéficier aux patients présentant des schémas de pensée et de comportement rigides et inadaptés.

Les changements cérébraux observés avec la psilocybine étaient plus de trois fois plus importants que ceux induits par le médicament de contrôle, le méthylphénidate (Ritalin générique).

« Comparé au méthylphénidate, les effets de la psilocybine étaient massifs en termes de modification de l’activité cérébrale et de la connectivité, » a déclaré Joshua S. Siegel, MD, PhD, instructeur en psychiatrie à l’Université de Washington à St. Louis, Missouri. « D’une certaine manière, la psilocybine efface les frontières entre les réseaux cérébraux. »

Les résultats ont été publiés en ligne le 17 juillet dans la revue Nature.

Désynchronisation et Transformation

Comme précédemment rapporté, dans des essais cliniques, une seule dose de psilocybine réduit rapidement les symptômes de la dépression résistante au traitement, du trouble dépressif majeur, ainsi que de l’anorexie mentale.

Dans des modèles animaux, l’activation transitoire des récepteurs de la sérotonine 5-HT2A par des psychédéliques, tels que la psilocybine et la kétamine, induit des phénomènes de plasticité persistante.

Ce qui se passe dans les réseaux cérébraux reliant le niveau cellulaire et moléculaire au niveau clinique reste mal compris, a déclaré Siegel.

Pour combler cette lacune, les chercheurs ont utilisé l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) de précision pour suivre les changements cérébraux chez sept adultes en bonne santé âgés de 18 à 45 ans ayant déjà expérimenté des psychédéliques. Les chercheurs ont surveillé l’activité cérébrale avant, pendant et trois semaines après que les participants aient ingéré 25 mg de psilocybine, suivis de 40 mg de méthylphénidate 1 à 2 semaines plus tard.

Le nombre moyen de visites IRMf par participant était de 18. Un participant n’a pas pu terminer l’IRMf sous l’effet de la psilocybine.

Les résultats ont montré que les réseaux d’association, responsables des fonctions cognitives supérieures, étaient plus affectés par la psilocybine que les réseaux primaires, qui gèrent les fonctions sensorielles et motrices.

La psilocybine a considérablement augmenté la complexité spatiale globale normalisée, une mesure de la synchronie des signaux cérébraux, de manière aiguë, avec des valeurs revenant à la ligne de base pré-médicament lors de la session suivante.

« L’idée même d’une IRMf au repos est que nous pouvons voir ces réseaux fonctionner en synchronie, » a déclaré Siegel. « Il y avait juste une très grande désynchronisation. »

Réaliser un simple test de correspondance audio-visuelle pendant l’IRMf a considérablement réduit l’ampleur de la perturbation et de la désynchronisation des réseaux associés à la psilocybine.

Cette découverte pourrait expliquer pourquoi les techniques de mise à la terre, ou le fait de diriger l’attention d’une personne vers l’extérieur, peuvent atténuer les effets accablants ou angoissants de la psilocybine lors de psychothérapies associées aux psychédéliques, ont suggéré les chercheurs.

Connectivité Modifiée

La psilocybine a produit les plus grands changements dans la connectivité fonctionnelle du réseau par défaut, qui est lié à l’hippocampe antérieur et est considéré comme associé à un sens de soi, d’espace et du moment présent.

« La réponse simple à cela est que c’est là où il y a la plus forte densité de récepteurs de la sérotonine 2A, » a déclaré Siegel.

Lorsque les effets aigus du psychédélique se sont estompés, la plupart des réseaux cérébraux se sont normalisés, sauf pour les connexions entre le réseau par défaut et l’hippocampe antérieur, où de petites différences par rapport aux scans pré-psilocybine ont persisté jusqu’à trois semaines.

« Nous avons émis l’hypothèse que la connectivité de l’hippocampe serait altérée parce que dans les études animales montrant un effet de plasticité, l’hippocampe est l’une des zones où l’on observe la plus grande plasticité et où il a été lié au phénotype clinique ou du moins antidépresseur de la psilocybine, » a ajouté Siegel.

« Il semble y avoir un réajustement fondamental de la connectivité entre l’hippocampe et le réseau par défaut et, en fait, le cortex en général, » a-t-il ajouté.

Les résultats prolongent l’observation d’une étude de neuroimagerie de 2016 publiée dans PNAS par le co-auteur Robin Carhart-Harris, PhD, selon laquelle l’acide lysergique diéthylamide (LSD) désynchronise l’activité cérébrale au sein du réseau par défaut et est corrélée à des changements profonds de la conscience, caractérisés par la dissolution de l’ego.

Les participants à l’étude actuelle ont été interrogés sur leur expérience psychédélique, y compris des sentiments de transcendance, de connexion et d’émerveillement, à l’aide du questionnaire d’expérience mystique de 30 items. Au cours des sessions de psilocybine, l’ampleur des changements de connectivité fonctionnelle dans l’ensemble du cerveau a suivi l’intensité de l’expérience subjective des participants.

La désynchronisation temporaire crée l’expérience psychédélique, mais la conséquence à long terme est qu’elle pourrait rendre le cerveau plus flexible et favoriser la récupération, a déclaré Siegel.

« Il suggère également que la thérapie qui entoure ces traitements est probablement très importante. Parce que je ne pense pas qu’il soit fondamentalement positif d’augmenter la plasticité ou l’adaptabilité du cerveau, » a-t-il ajouté. « Cela peut potentiellement être dangereux, mais combiné avec un thérapeute capable de favoriser un changement positif de comportement et un changement positif des habitudes cognitives, je pense que ce sont les deux éléments qui peuvent permettre la récupération. »

Taille d’Échantillon ‘Excruciablement’ Petite

Contactée pour un commentaire, Bertha Madras, PhD, professeure de psychobiologie à la Harvard Medical School, McLean Hospital, Belmont, Massachusetts, a déclaré que « c’est un article très bien exécuté, [mais] la taille de l’échantillon est excruciablement petite pour essayer de comprendre les changements cérébraux. »

« Un échantillon de six ne fournit tout simplement pas la variabilité que l’on pourrait anticiper en fonction de l’état d’esprit des gens quant à leur attirance pour cette classe de médicaments, » a-t-elle déclaré. « La réponse est extrêmement variable au sein de leurs propres données. »

Pour tirer des conclusions globales, il faudrait recruter un nombre beaucoup plus important de participants sans expérience préalable, puis comparer différents types de hallucinogènes, dont certains n’agissent pas sur le récepteur 5-HT2A, a déclaré Madras.

« Je ne pense tout simplement pas que le méthylphénidate était un comparateur raisonnable, franchement, juste parce qu’il augmente le rythme cardiaque, » a-t-elle dit. « De mon point de vue, c’est un choix déroutant. »

Néanmoins, l’étude constitue un ajout important à la neurobiologie du fonctionnement de la psilocybine et « offre une feuille de route pour de futures études, » a conclu Madras.

Implications Cliniques Claires

Cependant, contrairement aux remarques de Madras, un commentaire accompagnant, rédigé par Petros D. Petridis, MD, du département de psychiatrie du New York University Langone Center for Psychedelic Medicine, New York, a déclaré que la découverte d’une activité cérébrale désynchronisée, à la fois aiguë et persistante, a « des implications cliniques claires car elle suggère que la psilocybine pourrait rendre les connexions dans le cerveau plus malléables, ce qui pourrait être bénéfique pour les personnes qui éprouvent des schémas de pensée rigides et inadaptés. »

« Il semble également plausible que cette malléabilité soit ce que les thérapeutes exploitent pour promouvoir un changement durable après qu’une personne ait vécu une expérience psychédélique. En d’autres termes, la psilocybine pourrait ouvrir la porte au changement, permettant au thérapeute de guider les patients à travers ce processus. »

Petridis a également appelé à des essais cliniques plus larges dans des populations de patients diverses et a noté qu’une meilleure compréhension mécanistique des cibles de traitement engagées par la désynchronisation induite par les psychédéliques pourrait conduire au développement de médicaments avec moins d’effets secondaires par rapport aux thérapeutiques existantes.