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Réduction des ulcères ischémiques et de la gangrène dans l’étude PROMINENT

Pemafibrate pourrait jouer un rôle dans la prévention des ulcères aux jambes et aux pieds chez les patients atteints de diabète de type 2, apportant une note positive aux résultats cardiovasculaires décevants de l’essai PROMINENT.

Une analyse exploratoire a révélé que le pemafibrate était associé à une diminution significative des ulcères ischémiques des membres inférieurs ou de la gangrène par rapport au placebo (2,1 contre 3,4 pour 1 000 années-personnes, HR 0,63, IC à 95 % 0,41-0,96) sur une période médiane de suivi de 3,4 ans, selon Aruna Pradhan, MD, de l’hôpital Brigham et des femmes et de l’université Harvard à Boston, et ses collègues.

Bien que certains sous-groupes, notamment les personnes ayant des antécédents de maladies du pied diabétique, de maladie artérielle périphérique (MAP) ou de rétinopathie, semblent particulièrement à risque de développer des ulcères ischémiques ou de la gangrène, le modulateur PPAR-α n’a pas montré de preuve d’hétérogénéité dans cet effet de traitement, ont rapporté les auteurs dans le Journal of the American College of Cardiology.

Actuellement, il existe très peu de traitements disponibles pour les ulcères ischémiques des pieds chez les diabétiques. Aucun médicament n’est connu pour réduire l’ulcération ischémique des membres inférieurs, selon le groupe de Pradhan.

« Les données actuelles soulèvent la possibilité que le pemafibrate offre une approche thérapeutique pour réduire l’ulcération ischémique des membres inférieurs et la gangrène, des résultats cohérents avec des preuves antérieures des bénéfices des agonistes PPAR-α sur d’autres complications microvasculaires diabétiques, y compris les amputations mineures et la rétinopathie diabétique, » ont écrit Pradhan et ses collègues.

Cela représenterait une forme de rédemption après que les chercheurs n’ont pas pu prouver un bénéfice cardiovasculaire du pemafibrate, l’objectif principal de l’étude PROMINENT, malgré une réduction claire des triglycérides et d’autres lipides.

« Les résultats de cette analyse exploratoire sont prometteurs. Cela est particulièrement important car cela fait suite à des données potentiellement encourageantes sur le fenofibrate pour réduire le risque d’amputation au niveau du pied, » a déclaré le chirurgien podiatrique David Armstrong, DPM, MD, PhD, de Keck Medicine de l’USC à Los Angeles, qui n’était pas impliqué dans l’étude.

« Avoir une thérapie basée sur des données médicales pour réduire le risque de complications des membres inférieurs, comme les ulcères du pied diabétique (qui surviennent toutes les secondes dans le monde), pourrait avoir des bénéfices significatifs pour la santé publique, » a-t-il déclaré à MedPage Today par e-mail.

Les ulcères du pied diabétique peuvent être causés par des lésions nerveuses, un dysfonctionnement du système immunitaire et la MAP. Ces ulcères sont une cause majeure d’amputation des membres inférieurs, et leur prévalence augmente malgré les efforts de prévention et de traitement précoce.

Pour l’instant, Andrew Boulton, MD, spécialiste du diabète à l’université de Manchester, en Angleterre, et ancien président de la Fédération internationale du diabète, a qualifié le concept de pemafibrate pour les ulcères du pied diabétique d' »intéressant mais non prouvé. »

Il a souligné qu’un problème était l’absence de comptage des ulcères neuro-ischémiques dans l’analyse actuelle. Il a également mis en avant l’utilisation de critères de MAP subjectifs dans l’étude, ainsi que le manque d’évaluation de la neuropathie qui pourrait affecter certains des critères d’évaluation.

Les auteurs de PROMINENT ont annoncé qu’ils prévoyaient deux essais contrôlés par placebo : l’un testant le pemafibrate pour la guérison aiguë des ulcères diabétiques existants, et l’autre testant le médicament pour la prévention des ulcères récurrents chez les patients ayant récemment guéri.

PROMINENT était un essai en double aveugle ayant inclus 10 497 participants atteints de diabète de type 2, d’hypertriglycéridémie légère à modérée, et de niveaux de cholestérol HDL ≤ 40 mg/dL. Tous les participants étaient sous traitement par statines ou avaient un taux de cholestérol LDL.

Les caractéristiques de base étaient similaires entre les deux groupes d’étude. Les événements de MAP incident ont été soumis à une adjudication à l’aveugle, couvrant la claudication intermittente nouvelle ou aggravée, la douleur au repos, l’ulcération ischémique des membres inférieurs (y compris la gangrène), la revascularisation des membres inférieurs ou l’amputation majeure dans le cadre d’un indice de pression systolique de cheville ≤ 0,9 ou un autre marqueur de MAP.

Pour l’analyse actuelle, le groupe de Pradhan s’est également appuyé sur une adjudication à l’aveugle distincte des événements d’ulcères et de gangrène. L’ulcération ischémique incident a été définie comme la nouvelle apparition d’ulcération ou de gangrène des membres inférieurs, accompagnée de tests diagnostiques indiquant une MAP obstructive nouvelle ou aggravée.

Les limites de PROMINENT incluent le nombre modeste d’événements au total et l’incertitude de la généralisation des résultats à d’autres populations, a reconnu l’équipe de Pradhan.

« Ces résultats fournissent un fort encouragement pour de futures investigations prospectives sur le pemafibrate pour réduire le risque d’ulcération des membres inférieurs, en particulier chez ceux ayant des antécédents de maladies du pied et d’autres caractéristiques à haut risque pour l’ulcération et la gangrène, » ont écrit les auteurs.

Boulton a conseillé que la prévention des ulcères serait le résultat « meilleur » et plus réalisable à étudier à l’avenir. De plus, le taux actuel de récurrence des ulcères est si élevé que « si vous pouvez montrer que vous prévenez la récurrence, ce serait un pas en avant. »

En revanche, il a déclaré que prouver un bénéfice de guérison des ulcères est « difficile » et soumis à de nombreuses variables confondantes, notamment les patients qui continuent de marcher sur leurs blessures, ce qui a déconcerté des générations d’essais cliniques.

« Si vous leur donnez de l’eau bénite, ils ne vont pas guérir. S’ils continuent de marcher sur des ulcères, ils ne vont pas guérir, » a commenté Boulton lors d’une interview. « Ces personnes ont perdu le sens de la douleur. Elles marcheront dessus. »