SEATTLE – Les cellules T de mémoire résidente (TRM) suscitent un intérêt croissant dans le traitement du psoriasis. Ces cellules, qui se trouvent dans la peau et d’autres tissus, jouent un rôle dans la réponse inflammatoire, ce qui pourrait expliquer les symptômes du psoriasis. En effet, les poussées de psoriasis ont tendance à réapparaître au même endroit, un phénomène qui pourrait être attribué à ces cellules de mémoire résidente, selon Liv Eidsmo, MD, PhD.
Cette situation a conduit à leur utilisation comme biomarqueurs dans les essais cliniques pour de nouvelles thérapies. Cependant, la biologie des cellules TRM est complexe et encore mal comprise, a déclaré Eidsmo lors de la réunion annuelle 2024 du Groupe de recherche et d’évaluation du psoriasis et de l’arthrite psoriasique (GRAPPA). « Avec le temps, nous réalisons que la régulation de leur fonctionnalité est plus compliquée que prévu, donc suivre ces cellules comme un indicateur positif d’un essai clinique est un peu prématuré », a-t-elle expliqué, étant dermatologue consultante à l’Université de Copenhague, au Danemark.
Les stratégies de traitement se concentrent sur l’inhibition de l’interleukine (IL)-23, qui active les cellules T TRM et contribue probablement à leur survie, selon Eidsmo. « L’espoir est que ces cellules puissent être silencieuses grâce à l’inhibition de l’IL-23, ce qui est une excellente idée, et cela fonctionne probablement. La question est de savoir quel sera le critère de rémission à long terme, car le grand défi dans le monde clinique est de savoir quand arrêter ces traitements biologiques coûteux. Quand pouvons-nous être sûrs que les patients sont en rémission profonde ? » a-t-elle interrogé.
Les cellules TRM ne sont pas les seules cellules immunitaires impliquées dans le psoriasis. D’autres types de cellules, comme les kératinocytes, les cellules de Langerhans et les fibroblastes, jouent également un rôle. Eidsmo a mentionné une analyse spatiale récente qui a utilisé le séquençage d’ARN à cellule unique et spatial pour identifier la localisation de populations cellulaires spécifiques et des voies inflammatoires au sein des lésions psoriasiques et des compartiments épidermiques, tout en suggérant des liens d’interaction entre les types cellulaires. Des changements épigénétiques dans les cellules souches pourraient également maintenir un seuil d’inflammation tissulaire plus bas.
Eidsmo a mis en garde contre l’élimination des cellules T TRM, qui sont essentielles pour la protection contre le mélanome et d’autres cancers, surtout à un âge avancé. « Nous ne voulons pas nous en débarrasser. Nous voulons trouver le bon équilibre », a-t-elle déclaré. Elle a noté une étude dans son propre laboratoire qui a cartographié les cellules T TRM dans un épiderme sain et a découvert qu’elles pouvaient être renouvelées à partir de précurseurs circulants et de cellules présentes dans l’épiderme. « Ainsi, se débarrasser des cellules T TRM matures conduira probablement à une nouvelle génération du même sous-ensemble », a-t-elle ajouté.
D’autres données montrent qu’il existe une grande variété de sous-ensembles de cellules T TRM, et elle a recommandé de se concentrer sur la fonctionnalité de ces cellules plutôt que sur leur nombre. « C’est quelque chose sur lequel nous travaillons actuellement : pouvons-nous modifier la fonctionnalité [des cellules T TRM], plutôt que de les éradiquer et d’espérer le meilleur pour la prochaine génération ? Pouvons-nous changer la fonctionnalité des cellules T que nous avons déjà dans la peau ? »
Des données épigénétiques concernant les cellules T TRM, les kératinocytes, les cellules souches et d’autres cellules suggèrent également une complexité et une plasticité dans le système qui restent mal comprises.
Dans l’ensemble, la recherche est encore à un stade précoce pour être cliniquement utile, a déclaré Eidsmo. « Nous devons revenir à la planche à dessin et réaliser ce que nous devons mesurer, et avec les nouvelles techniques qui émergent, peut-être que des mesures spatiales à haute résolution nous permettront de trouver des biomarqueurs qui dictent mieux l’avenir de cela. Soyez un peu prudents lorsque vous lisez les résultats des essais cliniques en cours, car pour l’instant, c’est un peu une course entre différents biologiques. Ces cellules sont utilisées comme indicateur de l’efficacité des traitements, et nous n’y sommes pas encore », a-t-elle conclu.
Lors de la session de questions-réponses après la présentation, un membre du public a interrogé sur l’hétérogénéité des cellules présentes dans la peau des patients atteints de psoriasis et a souligné que de nombreuses cellules pro-inflammatoires jouent probablement un rôle dans le contrôle tumoral. Eidsmo a répondu que l’analyse de son groupe sur une grande base de données de patients atteints de mélanome métastatique a révélé qu’un facteur important pour le développement des cellules T TRM était fortement corrélé à la survie des patients recevant un blocage des points de contrôle immunitaires. « Nous ne voulons donc vraiment pas les éradiquer », a-t-elle affirmé.
Toujours lors de la session de questions-réponses, Iain McInnes, MD, PhD, a commenté la nécessité de comprendre les événements antérieurs qui ont conduit à la création des cellules T de mémoire. « Pour moi, la question concerne la hiérarchie, la primauté de ce qui motive vraiment la mémoire. Dans le monde infectieux, nous sommes formés à penser que les réponses de mémoire sont dirigées par les cellules T, mais je me demande si vous avez une idée de savoir si la cellule T répond à d’autres mémoires, en particulier dans le stroma. Car certainement dans les arthropathies, nous avons maintenant de très bonnes preuves de changements épigénétiques dans le stroma synovial et les sous-ensembles », a déclaré McInnes, qui est directeur de l’Institut d’infection, d’immunité et d’inflammation à l’Université de Glasgow, en Écosse.
Eidsmo a répondu qu’elle pense que les réponses varient d’un individu à l’autre. « Nous savons trop peu de choses sur la façon dont ces deux systèmes interagissent. Je pense que les cellules T TRM sont très efficaces pour amplifier le stroma afin de recruter des cellules. Je pense que nous devons envisager des thérapies en deux étapes. Vous devez normaliser cet environnement [stromal]. Comment y parvenir, je ne sais pas », a-t-elle déclaré.
McInnes a acquiescé. « En tant que médecin myéloïde, je crois fermement que les perpétuateurs sont innés et que l’adaptatif suit. Mais comment pouvons-nous tester cela ? C’est vraiment difficile », a-t-il ajouté.
