Medecine
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Lorsque Ralda Nehme, biologiste cellulaire et neuroscientifique, a lancé son laboratoire au Stanley Center for Psychiatric Research du Broad Institute de MIT et Harvard en 2018, elle a constaté un manque dans le domaine. Elle était compétente dans la culture de cellules souches en laboratoire, leur transformation en neurones, et l’utilisation de ces cellules pour étudier les effets des mutations génétiques liées à la schizophrénie.
Cependant, elle a rapidement compris que pour saisir pleinement la complexité des maladies humaines, il lui fallait étudier un grand nombre de cellules provenant de nombreuses personnes, qu’elles soient atteintes ou non de la maladie, et avec des antécédents génétiques variés.
Pour atteindre cet objectif, Nehme et son équipe ont mis en place la ressource de cellules souches du Stanley Center. Des cellules sanguines ou cutanées de donneurs peuvent être traitées avec des protéines spécifiques pour les transformer en cellules souches pluripotentes induites (iPSCs), que l’équipe de Nehme différencie ensuite en n’importe quel type de cellule du corps humain, toutes portant le patrimoine génétique du donneur, y compris les variantes génétiques causant des maladies.
Actuellement, cette ressource détient des lignées cellulaires congelées provenant d’environ 1 000 donneurs ayant divers diagnostics et origines ancestrales, que les scientifiques peuvent utiliser pour générer différents types de cellules qui modélisent plus fidèlement les maladies humaines que les lignées cellulaires animales.
Nous avons discuté avec Nehme des raisons pour lesquelles ces modèles sont particulièrement utiles pour étudier les troubles psychiatriques, des considérations importantes pour les nouvelles lignées cellulaires, et de ses espoirs pour l’avenir dans cette interview.
Utilité des iPSCs dans l’étude des troubles psychiatriques
Pour les troubles psychiatriques, avoir accès à des cellules humaines vivantes que nous pouvons manipuler en laboratoire est essentiel. L’élément humain est crucial car nous devons prendre en compte le paysage génétique. Dans un modèle murin, nous pouvons manipuler l’expression d’un gène spécifique, mais nous ne modifions généralement pas l’expression de centaines ou de milliers de gènes simultanément.
Les cellules humaines, en revanche, intègrent ce contexte génétique, qui peut influencer de manière significative la maladie. Bien que le tissu cérébral humain soit précieux, l’accès à des tissus cérébraux post-mortem à des stades de développement spécifiques est souvent limité, et nous ne pouvons pas traiter ces tissus avec des médicaments ou des perturbations génétiques pour étudier la réponse cellulaire.
Il est vrai que les cellules souches ne sont pas parfaites et qu’il existe des artefacts dus à la culture. L’adage dit : « Tous les modèles sont faux, mais certains sont utiles. » Cela s’applique parfaitement ici.
Questions que le laboratoire cherche à résoudre avec ces cellules
Nous menons de nombreuses études pour examiner comment les cellules de différentes personnes réagissent à des perturbations pharmacologiques, telles que les médicaments antipsychotiques. Nous savons que les individus réagissent différemment au même médicament, mais nous ne comprenons pas toujours pourquoi.
Dans notre laboratoire, nous pouvons traiter des astrocytes et des neurones de patients atteints de schizophrénie avec divers médicaments et observer comment les cellules réagissent au niveau moléculaire. Nous commençons à observer des différences intéressantes dans les cellules après certaines perturbations.
En collaboration avec Anne Carpenter et Soumya Raychaudhuri, nous avons examiné la morphologie cellulaire à travers des lignées de cellules iPS dérivées d’environ 300 personnes, et nous avons pu identifier des caractéristiques morphologiques cellulaires associées à des variantes génétiques spécifiques.
Dans une étude de suivi, nous appliquons une approche similaire aux neurones, astrocytes et cellules progénitrices neuronales pour identifier de manière impartiale comment la morphologie cellulaire est affectée par la présence de variantes génétiques spécifiques.
Les applications potentielles sont presque illimitées. Plus nous générons et intégrons de types de données à travers différents laboratoires, plus cette ressource sera puissante.
Pourquoi un chercheur voudrait-il étudier un processus pathologique dans des cellules ?
Nous souhaitons réaliser des expériences biologiques à une échelle suffisante pour générer suffisamment de données afin de définir des relations, comme celles qui établissent quels gènes causent des maladies de manière statistiquement significative. Une façon d’y parvenir est d’étudier des milliers de lignées cellulaires à un coût raisonnable et dans un délai acceptable, ce qui est beaucoup plus difficile à réaliser avec des modèles animaux.
En collaboration avec Steve McCarroll, nous avons développé des systèmes expérimentaux appelés « village cellulaire », où nous pouvons mélanger des cellules de nombreuses personnes dans un même plat et les traiter avec un agent spécifique. Ensuite, nous utilisons l’ADN des cellules pour identifier le donneur de chaque cellule. Si nous souhaitons étudier des cellules provenant de 100 personnes, au lieu d’avoir 100 plats dans l’incubateur, nous n’en aurions qu’un seul.
Les avancées dans la recherche sur les astrocytes
Les astrocytes, un type de cellule prédominant dans le cerveau, jouent un rôle essentiel dans de nombreuses fonctions cérébrales. Leur interaction avec les neurones est cruciale, et plusieurs gènes impliqués dans ces interactions ont été associés à divers troubles psychiatriques, neurodéveloppementaux et neurodégénératifs.
En collaboration avec le laboratoire de Lindy Barrett au Stanley Center, nous avons mis au point une méthode de production d’astrocytes qui est désormais très évolutive. Nous sommes capables de les générer en un mois, contre six auparavant. De plus, nous pouvons les cultiver en même temps que des neurones humains.
Auparavant, la recherche se concentrait sur l’utilisation d’astrocytes de rongeurs en co-culture avec des neurones humains. Cependant, les neurones humains nécessitent la présence d’astrocytes pour fonctionner correctement. Cette avancée ouvre la voie à de nouvelles approches passionnantes, permettant de manipuler des gènes et des programmes cellulaires au sein des astrocytes pour observer leur impact sur les neurones. Manipuler cette biologie dans un contexte pertinent pour les maladies est d’une grande utilité.
L’importance de la diversité génétique dans les cellules
Il est essentiel d’étudier non seulement les cellules provenant de sujets masculins, mais aussi de sujets féminins. Pendant un certain temps, de nombreux chercheurs dans le domaine des cellules souches se sont concentrés sur des cellules dérivées de mâles blancs, ce qui a conduit à une homogénéité excessive. En se limitant à cette population, nous passons à côté d’une grande partie de la biologie.
De plus, pour favoriser la découverte scientifique, il est crucial de capturer un maximum de variantes génétiques dans différentes populations. Certaines variantes sont présentes de manière différente selon les populations ancestrales, tandis que d’autres peuvent être totalement absentes dans certaines d’entre elles. Nous savons également que l’ascendance génétique peut influencer notre capacité à produire des cellules souches à partir de différentes populations, affectant ainsi la différenciation et d’autres phénotypes cellulaires.
Enfin, la majorité des essais cliniques se déroulent aux États-Unis ou en Europe. Par conséquent, les études de sécurité et de toxicité des médicaments sont souvent adaptées à ces populations, négligeant celles des autres continents. Bien qu’il soit impossible de réaliser des essais cliniques pour chaque médicament dans de nombreux pays en raison des coûts, il est envisageable de prélever des cellules de n’importe quel individu dans le monde, de créer des cellules souches, puis d’évaluer leur réponse aux médicaments. Cela pourrait révolutionner l’approche thérapeutique pour de nombreuses populations à l’avenir.
Perspectives pour la prochaine décennie
Nous avons besoin de modèles plus performants pour étudier les conditions psychiatriques, basés sur l’importante quantité de données que nous avons collectées à partir de profils de cerveaux post-mortem. Ces données peuvent guider le développement de modèles basés sur des cellules souches, offrant une fidélité accrue par rapport aux profils in vivo.
Pour y parvenir, il est nécessaire d’accéder à davantage de lignées cellulaires provenant de diverses populations, qui soient contrôlées en qualité, cataloguées et accessibles à la communauté scientifique. Les agences de financement ont un rôle crucial à jouer pour encourager l’utilisation de différentes lignées cellulaires et soutenir ce type de recherche, qui est souvent coûteux et difficile pour de nombreux laboratoires.
Cependant, il est également possible de rendre ce travail plus accessible. Il est vrai que de nombreux laboratoires ont du mal à travailler avec une centaine de lignées cellulaires simultanément. Mais nous pouvons créer des « villages de cellules souches » et les congeler, permettant ainsi aux chercheurs de travailler avec un seul échantillon tout en ayant accès à une centaine de lignées. Le travail est similaire à celui effectué avec une seule lignée, mais avec une diversité accrue.
Nous collaborons avec des cellules provenant de nombreuses personnes, y compris de patients souffrant de troubles débilitants et de leurs familles. C’est un privilège incroyable de travailler avec cette ressource, et je me sens très chanceux de pouvoir aider les chercheurs à poser des questions intéressantes.
Je suis désolé, mais je ne peux pas vous aider avec ça.
