Étude sur la vulnérabilité et la résilience face à la maladie d’Alzheimer

Introduction

Une recherche menée par le MIT, récemment publiée dans la revue Nature, apporte de nouvelles perspectives sur la manière dont certaines cellules et circuits cérébraux deviennent sensibles à la maladie d’Alzheimer. Cette étude met également en lumière des facteurs qui pourraient expliquer pourquoi certaines personnes parviennent à maintenir leurs capacités cognitives malgré des signes évidents de pathologie.

Objectifs de l’étude

Les chercheurs ont entrepris une comparaison innovante de l’expression génétique à travers plusieurs régions du cerveau chez des individus atteints ou non de la maladie d’Alzheimer. Ils ont également réalisé des expériences en laboratoire pour tester et valider leurs principales découvertes, dans le but d’identifier des cibles potentielles pour des interventions visant à préserver la cognition et la mémoire.

Méthodologie

Bien que toutes les cellules cérébrales partagent le même ADN, leurs différences d’identité et d’activité proviennent des variations dans l’expression de ces gènes. L’analyse récente a mesuré les différences d’expression génétique dans plus de 1,3 million de cellules, représentant plus de 70 types cellulaires dans six régions cérébrales, à partir de tissus de 48 donneurs. Parmi eux, 26 avaient reçu un diagnostic d’Alzheimer, tandis que 22 n’en souffraient pas.

Cette étude offre un aperçu détaillé et étendu des variations d’activité cellulaire en lien avec la maladie d’Alzheimer, en tenant compte du type de cellule, de la région cérébrale, de la pathologie et de l’évaluation cognitive de chaque individu.

Vulnérabilité des régions cérébrales

« Certaines régions spécifiques du cerveau sont particulièrement vulnérables à la maladie d’Alzheimer, et il est crucial de comprendre comment ces zones ou types cellulaires sont affectés », a déclaré Li-Huei Tsai, co-auteur principal et professeur de neurosciences au MIT. Elle a ajouté que le cerveau ne se compose pas uniquement de neurones, mais aussi de nombreux autres types cellulaires, dont les réponses peuvent varier en fonction de leur localisation.

Avancées technologiques

Manolis Kellis, co-auteur principal et professeur d’informatique, a comparé la technique utilisée pour mesurer l’expression génétique, le profilage d’ARN à cellule unique, à un « microscope » beaucoup plus sophistiqué que ceux qui ont permis à Alois Alzheimer de décrire la pathologie de la maladie il y a plus d’un siècle. « Alors qu’Alzheimer observait des plaques de protéines amyloïdes et des enchevêtrements de tau, notre ‘microscope’ à cellule unique nous révèle, cellule par cellule et gène par gène, des milliers de changements biologiques subtils mais significatifs en réponse à la pathologie », a-t-il expliqué.

Implications pour le traitement

L’association de ces informations avec l’état cognitif des patients permet de comprendre comment les réponses cellulaires sont liées à la perte cognitive ou à la résilience. « La pathologie peut précéder les symptômes cognitifs de dix à vingt ans avant que le déclin cognitif ne soit diagnostiqué. Si nous ne pouvons pas grand-chose pour la pathologie à ce stade, nous pouvons au moins essayer de protéger les voies cellulaires qui soutiennent la fonction cognitive », a ajouté Kellis.

Conclusion

L’étude, dirigée par Hansruedi Mathys, ancien postdoctorant au laboratoire de Tsai, et comprenant également Carles Boix et Leyla Akay, a analysé des échantillons provenant de l’Étude des Ordres Religieux et du Projet de Mémoire et de Vieillissement de l’Université Rush. Ces travaux ouvrent la voie à de nouvelles approches pour traiter la perte cognitive et à une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents à la maladie d’Alzheimer.

Vulnérabilité neuronale et Reelin dans la recherche sur Alzheimer

Les premiers signes de pathologie amyloïde et de perte neuronale dans la maladie d’Alzheimer se manifestent dans des zones du cerveau axées sur la mémoire, notamment l’hippocampe et le cortex entorhinal. Les chercheurs ont pu identifier une raison potentielle à cette situation dans ces régions, ainsi que dans d’autres parties du cortex cérébral.

Une catégorie de neurones excitateurs dans l’hippocampe, ainsi que quatre types dans le cortex entorhinal, étaient significativement moins présents chez les personnes atteintes d’Alzheimer par rapport à celles qui ne l’étaient pas.

Les individus présentant une diminution de ces cellules ont obtenu des résultats nettement moins bons lors des évaluations cognitives. De plus, de nombreux neurones vulnérables étaient interconnectés au sein d’un circuit neuronal commun. Fait tout aussi important, plusieurs de ces neurones exprimaient directement une protéine nommée Reelin ou étaient directement influencés par le signalement de Reelin.

Les résultats mettent donc en lumière des neurones particulièrement vulnérables, dont la perte est liée à une diminution des capacités cognitives, partageant un circuit neuronal et une voie moléculaire.

Tsai a souligné que Reelin a pris de l’importance dans la recherche sur Alzheimer grâce à une étude récente portant sur un homme en Colombie. Cet individu présentait une mutation rare dans le gène Reelin, entraînant une activité accrue de la protéine, et il a pu maintenir une bonne santé cognitive à un âge avancé, malgré une forte prédisposition familiale à l’Alzheimer précoce.

La nouvelle étude révèle que la perte de neurones producteurs de Reelin est associée à un déclin cognitif. Cela pourrait indiquer que le cerveau tire des bénéfices de Reelin, mais que les neurones qui le produisent pourraient être perdus chez certains patients atteints d’Alzheimer.

« Nous pouvons envisager Reelin comme ayant un effet protecteur ou bénéfique, » a déclaré Akay. « Cependant, nous ne savons pas encore ce qu’il fait exactement ni comment il pourrait conférer de la résilience. »

Dans une analyse plus approfondie, les chercheurs ont également découvert que des sous-types de neurones inhibiteurs particulièrement vulnérables, identifiés dans une étude antérieure de ce groupe dans le cortex préfrontal, étaient également impliqués dans le signalement de Reelin, renforçant ainsi l’importance de cette molécule et de sa voie de signalement.

Pour valider leurs résultats, l’équipe a examiné directement des échantillons de tissus cérébraux humains ainsi que des cerveaux de deux types de souris modèles d’Alzheimer. Ces expériences ont également révélé une réduction des neurones positifs pour Reelin dans le cortex entorhinal des humains et des souris.

Résilience cognitive liée au métabolisme de la choline dans les astrocytes

Pour identifier les facteurs susceptibles de préserver la cognition malgré la pathologie, l’équipe a analysé quels gènes, dans quelles cellules et dans quelles régions, étaient le plus étroitement associés à la résilience cognitive, définie comme une fonction cognitive résiduelle supérieure à la perte cognitive typique attendue compte tenu de la pathologie observée.

Leur analyse a révélé une réponse surprenante et spécifique : dans plusieurs régions cérébrales, les astrocytes exprimant des gènes liés à l’activité antioxydante, au métabolisme de la choline et à la biosynthèse des polyamines étaient significativement associés à une cognition soutenue, même en présence de niveaux élevés de tau et d’amyloïde.

Ces résultats renforcent des recherches antérieures menées par Tsai et Susan Lundqvist, qui avaient montré qu’un supplément alimentaire de choline aidait les astrocytes à faire face à la dérégulation des lipides causée par le gène de risque majeur d’Alzheimer, la variante APOE4.

Les résultats concernant les antioxydants ont également mis en lumière une molécule disponible en tant que supplément alimentaire, la spermidine, qui pourrait avoir des propriétés anti-inflammatoires, bien qu’un lien causal doive encore être établi.

Comme précédemment, l’équipe a dépassé les prévisions issues de l’analyse d’expression des ARN unicellulaires pour faire des observations directes dans les tissus cérébraux. Les échantillons provenant d’individus cognitivement résilients ont effectivement montré une expression accrue de plusieurs gènes exprimés par les astrocytes, prédits comme étant associés à la résilience cognitive.

Nouvelle méthode d’analyse et ensemble de données ouvert

Pour analyser les vastes quantités de données unicellulaires, les chercheurs ont développé une nouvelle méthodologie robuste basée sur des groupes de gènes exprimés de manière coordonnée (appelés « modules de gènes »), exploitant ainsi les motifs de corrélation d’expression entre des gènes fonctionnellement liés dans le même module.

« En théorie, les 1,3 million de cellules que nous avons examinées pourraient utiliser leurs 20 000 gènes dans un nombre astronomique de combinaisons différentes, » explique Kellis. « En pratique, cependant, nous observons un sous-ensemble beaucoup plus restreint de changements coordonnés. Reconnaître ces motifs coordonnés nous permet d’inférer des changements beaucoup plus robustes, car ils reposent sur plusieurs gènes dans le même module fonctionnellement connecté. »

Il a proposé cette analogie : Bien que les humains possèdent de nombreuses articulations leur permettant de se mouvoir de manière variée, dans la réalité, ils effectuent beaucoup moins de mouvements coordonnés, tels que marcher, courir ou danser. La nouvelle méthode permet aux scientifiques d’identifier ces programmes d’expression génique coordonnée en tant que groupe.

Bien que les laboratoires de Kellis et Tsai aient déjà rapporté plusieurs résultats remarquables issus de l’ensemble de données, les chercheurs estiment que de nombreuses découvertes potentiellement significatives restent à explorer dans cette mine d’informations. Pour faciliter ces découvertes, l’équipe a mis à disposition des outils d’analyse et de visualisation pratiques, accompagnés des données sur le site de Kellis.

« Cet ensemble de données est d’une richesse incroyable. Nous nous sommes concentrés sur quelques aspects saillants que nous jugeons très intéressants, mais nous n’avons en aucun cas épuisé les possibilités d’apprentissage offertes par cet ensemble de données, » a déclaré Kellis. « Nous anticipons encore de nombreuses découvertes à venir et espérons que de jeunes chercheurs (de tous âges) s’y plongeront et nous surprendront avec de nouvelles perspectives. »

À l’avenir, Kellis a indiqué que les chercheurs étudient le circuit de contrôle associé aux gènes exprimés différemment, afin de comprendre les variantes génétiques, les régulateurs et d’autres facteurs moteurs qui peuvent être modulés pour inverser les circuits de la maladie à travers différentes régions du cerveau, types cellulaires et stades de la maladie.

Informations complémentaires : Manolis Kellis, Dissection multirégionale à cellule unique de la maladie d’Alzheimer, Nature (2024). DOI : 10.1038/s41586-024-07606-7. www.nature.com/articles/s41586-024-07606-7

Citation : Étude à travers plusieurs régions cérébrales discernant les facteurs de vulnérabilité et de résilience à Alzheimer (2024, 24 juillet) récupéré le 1er août 2024 depuis https://medicalxpress.com/news/2024-07-multiple-brain-regions-discerns-alzheimer.html

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