Une étude récente met en lumière la possibilité de réutiliser les agonistes des récepteurs du peptide 1 semblable au glucagon (GLP-1), utilisés pour traiter le diabète de type 2 et l’obésité, dans le cadre de la prévention de la démence.
Lors de l’essai clinique de phase 2b ELAD, des adultes atteints de la maladie d’Alzheimer (MA) à un stade précoce ayant reçu l’agoniste du récepteur GLP-1, le liraglutide, ont montré un déclin cognitif moins marqué et une atrophie cérébrale réduite sur une période de 12 mois par rapport à ceux ayant reçu un placebo.
« La diminution plus lente du volume cérébral suggère que le liraglutide protège le cerveau, tout comme les statines protègent le cœur », a déclaré Paul Edison, MD, PhD, de l’Imperial College London, au Royaume-Uni.
« Bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires, le liraglutide pourrait agir par divers mécanismes, tels que la réduction de l’inflammation cérébrale, l’abaissement de la résistance à l’insuline et des effets toxiques des biomarqueurs de la maladie d’Alzheimer, comme l’amyloïde-bêta et la tau, ainsi que l’amélioration de la communication entre les cellules nerveuses du cerveau », a ajouté Edison.
Les résultats de l’étude ont été présentés le 30 juillet lors de la Conférence internationale de l’Association Alzheimer 2024.
Avantages Cérébraux du Liraglutide
Le liraglutide a déjà montré des effets neuroprotecteurs prometteurs dans des modèles animaux de la MA et dans des études épidémiologiques.
Dans l’essai ELAD, 204 patients souffrant de MA légère à modérée ont été répartis aléatoirement (1:1) pour recevoir une injection sous-cutanée quotidienne de jusqu’à 1,8 mg de liraglutide ou un placebo pendant 12 mois ; 80 patients du groupe liraglutide et 89 du groupe placebo ont terminé l’étude.
Des IRM cérébrales ont été réalisées au début de l’étude et après 12 mois, accompagnées d’évaluations neuropsychométriques et d’une PET au 18F-fludeoxyglucose.
Le principal critère d’évaluation de l’étude — le changement du taux métabolique du glucose cérébral dans les régions corticales du cerveau (hippocampe, lobe temporal médian et cingulaire postérieur) — n’a pas été atteint.
Cependant, les patients ayant reçu du liraglutide ont connu un ralentissement significatif du déclin cognitif par rapport au groupe placebo (P = 0,01), ce qui constituait un résultat secondaire clé, calculé à partir d’un score composite de 18 tests différents portant sur la mémoire, la compréhension, le langage et l’orientation spatiale.
Bien que l’étude n’ait pas été conçue pour évaluer les changements cognitifs, les adultes traités avec le liraglutide ont présenté un déclin cognitif 18 % plus lent sur 12 mois par rapport à ceux ayant reçu un placebo, a rapporté Edison.
De plus, les patients traités avec le liraglutide ont subi une perte de volume cérébral presque 50 % moins importante dans plusieurs zones du cerveau liées à la mémoire, au langage et à la prise de décision, y compris les matières grises frontales, temporales et pariétales, mesurées par IRM.
Les injections sous-cutanées quotidiennes de liraglutide se sont révélées sûres et bien tolérées par les patients atteints de MA, selon Edison. L’étude a enregistré 25 effets secondaires graves — 18 dans le groupe placebo et sept dans le groupe liraglutide — la plupart étant jugés peu susceptibles d’être liés au traitement. Aucun décès n’a été signalé.
Résultats Prometteurs mais Préliminaires
Cette étude démontre un effet positif du liraglutide sur le cerveau en termes de « ralentissement de l’atrophie cérébrale et de la diminution du taux de déclin cognitif », a déclaré Howard Fillit, MD, directeur exécutif fondateur de la Fondation Alzheimer Drug Discovery, qui n’a pas participé à l’étude.
Heather Snyder, PhD, vice-présidente des relations médicales et scientifiques à l’Association Alzheimer, a souligné qu’il est « intéressant » d’observer un ralentissement de la perte de volume cérébral et certains bénéfices cognitifs, « surtout que l’étude n’était pas nécessairement conçue pour détecter ces changements. »
Elle a ajouté que les résultats de cette petite étude offrent un aperçu de ce qui pourrait se produire, mais qu’il est essentiel de mener des études de phase 3 plus larges.
Tara Spires-Jones, PhD, présidente de la British Neuroscience Association, a qualifié les données de « prometteuses ». « Il existe des liens clairs entre des données solides dans le domaine, indiquant que les facteurs de risque vasculaires, y compris le diabète et l’obésité, sont associés à un risque accru de démence. Le médicament GLP-1 devrait aider à réduire ces facteurs de risque tout en protégeant potentiellement directement les cellules cérébrales », a-t-elle déclaré.
Cependant, elle a souligné que « davantage de recherches dans des essais plus vastes sont nécessaires pour confirmer si ce type de traitement sera efficace chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. »
Stephen Evans, MSc, professeur émérite à la London School of Hygiene and Tropical Medicine, a noté que la réutilisation de médicaments représente « une voie de recherche importante, mais il existe beaucoup d’incertitudes à ce sujet. »
Il a mis en garde que le changement de volume cérébral de 50 % pourrait ne pas se traduire par des effets cognitifs significatifs, et que le fait de ne rapporter que les résultats de ceux ayant complété les 52 semaines de traitement pourrait introduire un biais dans les résultats. Bien qu’il semble judicieux de poursuivre un essai plus large, ces résultats ne peuvent pas prouver que le liraglutide peut protéger contre la démence.
Le procès de phase 3 EVOKE en cours examine les effets de l’agoniste du récepteur GLP-1, le sémaglutide, dans les cas précoces de MA.
