Des cellules musculaires humaines de l’espace reviennent avec un air vieilli !

Les systèmes de muscles sur puce sont des agrégats de cellules musculaires humaines en trois dimensions cultivés sur des échafaudages en collagène. Une équipe de recherche de l’Université de Stanford a envoyé certains de ces systèmes à la Station Spatiale Internationale pour étudier l’atrophie musculaire fréquemment observée chez les astronautes.

Il s’avère que l’environnement spatial déclenche des processus dans les muscles humains qui ressemblent étrangement à ceux du vieillissement. « Nous avons découvert que la microgravité imite certaines caractéristiques du vieillissement accéléré », a déclaré Ngan F. Huang, professeur associé à Stanford et responsable de l’étude.

Technologie des bioconstructs spatiaux

« Ce travail découle de l’expertise de notre laboratoire en médecine régénérative et en ingénierie tissulaire. Nous avons reçu un financement pour réaliser une expérience d’ingénierie tissulaire sur l’ISS, ce qui nous a vraiment aidés à nous lancer dans cette aventure, et nous avons commencé à nous interroger sur l’impact de la microgravité sur la santé humaine », a expliqué Huang. Son équipe s’est alors attelée à concevoir l’équipement de recherche nécessaire pour travailler à bord de la station spatiale. La première étape a consisté à construire les systèmes de muscles sur puce.

« Une grande partie des connaissances sur l’impact de l’espace sur les muscles a été acquise en étudiant les astronautes ou des animaux comme les souris placées en microgravité à des fins de recherche », a précisé Huang. « Dans certains cas, il y avait aussi des cellules cultivées in vitro sur une boîte de Pétri, ce qui est très basique. Nous voulions quelque chose de plus complexe sur le plan structurel. » Son équipe a développé une plateforme de muscles sur puce dans laquelle des myotubes humains, des cellules qui s’organisent en longs faisceaux parallèles devenant finalement des fibres musculaires dans un organisme vivant, ont été cultivés sur des échafaudages en collagène. L’objectif était de faire en sorte que les échantillons imitent mieux les muscles réels. Mais cela a posé un défi : les maintenir en vie sur l’ISS.

« Lorsque nous cultivons des cellules sur Terre, nous versons le milieu — essentiellement un liquide contenant des nutriments permettant aux cellules de croître — sur les cellules, et tout va bien », a expliqué Huang. « Mais dans l’espace, en l’absence de gravité, nous avions besoin d’une chambre fermée, étanche et bien scellée. Le milieu était agité à l’intérieur. »

Les niveaux d’oxygène et de dioxyde de carbone étaient maintenus grâce à des membranes perméables. Le changement de milieu était une procédure compliquée impliquant des seringues et de petits ports conçus sur mesure. Mais mettre tout cet équipement en marche en valait la peine au final.

Technologie des gènes de l’atrophie

L’équipe de Huang avait deux ensembles de systèmes de muscles sur puce : un au sol et un sur l’ISS. L’idée de l’étude était de comparer les gènes qui étaient régulés à la hausse ou à la baisse dans chaque ensemble d’échantillons. Il s’est avéré que de nombreux gènes associés au vieillissement avaient vu leur activité augmenter dans des conditions de microgravité.

Ce résultat a été confirmé lorsque l’équipe a analysé le milieu prélevé après la croissance des cellules. « L’objectif était d’identifier les protéines libérées par les cellules associées à la microgravité. Parmi celles-ci, la plus notable était le GDF15, qui est pertinent pour différentes maladies, en particulier la dysfonction mitochondriale ou la sénescence », a déclaré Huang.

Dans l’ensemble, l’état des cellules sur l’ISS était quelque peu similaire à la sarcopénie, une maladie de perte musculaire liée à l’âge. « Il y avait certaines similitudes, mais aussi beaucoup de différences. La raison pour laquelle nous n’avons pas fait de la sarcopénie le principal sujet de cette étude est que nous savons que notre système de muscles sur puce est un modèle. Il s’agit principalement de cellules musculaires sur un échafaudage. Il n’a pas de vaisseaux sanguins ni de nerfs. Comparer cela à des échantillons musculaires cliniques réels est un peu délicat, car ce n’est pas une comparaison équitable », a expliqué Huang.

Néanmoins, son équipe a utilisé leurs échantillons de muscles sur puce de l’ISS pour réaliser des tests de dépistage de médicaments. Les médicaments testés comprenaient ceux utilisés pour traiter la sarcopénie, entre autres conditions.

Technologie des médicaments spatiaux

« L’un des médicaments que nous avons testés était l’IGF 1, qui est un facteur de croissance naturellement présent dans le corps dans différents tissus, en particulier dans les muscles. Lorsqu’il y a une blessure, l’IGF 1 s’active dans le corps pour initier la régénération musculaire. De plus, l’IGF 1 tend à diminuer dans les muscles vieillissants », a déclaré Huang. Le deuxième médicament testé était le 15-PGDH-i, un inhibiteur relativement nouveau d’enzymes qui entravent le processus de régénération musculaire. Utilisés sur les muscles sur puce de l’ISS, les médicaments ont partiellement réduit certains des effets liés à la microgravité.

« L’une des limites de ce travail était que sur l’ISS, la microgravité est également accompagnée d’autres facteurs, tels que les radiations ionisantes, et il est difficile de dissocier l’un de l’autre », a déclaré Huang. Il reste encore à déterminer si les effets observés dans les échantillons de l’ISS étaient dus à la radiation, à l’absence de gravité, aux deux ou à un facteur supplémentaire. L’équipe de Huang prévoit de réaliser des expériences similaires sur Terre dans des conditions de microgravité simulées. « Avec certains des équipements spécialisés que nous avons récemment acquis, il est possible d’examiner uniquement les effets de la microgravité », a déclaré Huang. Ces expériences visent à tester une gamme plus large de médicaments.

« La raison pour laquelle nous effectuons ce dépistage de médicaments est de développer des médicaments qui pourraient être pris préventivement ou pendant le vol pour contrer l’atrophie musculaire. Cela serait probablement plus faisable, plus léger et moins coûteux que de mettre en œuvre des concepts de gravité artificielle », a déclaré Huang. Les médicaments candidats les plus prometteurs sélectionnés lors de ces expériences au sol seront testés sur les systèmes de muscles sur puce de Huang à bord de l’ISS en 2025.

Stem Cell Reports, 2024. DOI: 10.1016/j.stemcr.2024.06.010