Une nouvelle étude révèle une cible thérapeutique prometteuse pour améliorer les fonctions cognitives chez les patients atteints de troubles neurologiques
Des chercheurs de l’Université de Californie à San Diego ont mis en lumière le potentiel d’un médicament expérimental contre le cancer pour améliorer les fonctions cognitives chez les personnes atteintes du syndrome de Rett, une affection rare souvent associée à l’autisme. Cette découverte pourrait ouvrir la voie à de nouveaux traitements pour d’autres troubles neurologiques.
Les résultats, publiés le 25 juillet dans Cell Reports, soulignent l’importance des microglies — un type de cellule immunitaire présente dans le système nerveux central — dans le développement du cerveau humain. Bien que ces cellules aient été largement étudiées dans des maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer, la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la sclérose en plaques, leur rôle dans les premières étapes du développement neural reste peu connu en raison de l’accès limité aux tissus fœtaux, selon Pinar Mesci, Ph.D., chercheuse principale de l’étude.
Pour mieux comprendre leur fonction, Mesci a utilisé des organoïdes cérébraux — des « mini-cerveaux » qui imitent le développement cérébral embryonnaire — dérivés de cellules souches de patients consentants. Ces organoïdes ont été créés à partir d’individus atteints du syndrome de Rett, qui se manifeste principalement chez les femmes et entraîne des pertes de la parole, de l’utilisation intentionnelle des mains, de la mobilité et du tonus musculaire, ainsi que d’autres symptômes, ainsi que d’individus neurotypiques.
Rôle crucial des microglies dans le fonctionnement cérébral
En ajoutant des microglies saines aux organoïdes cérébraux des patients atteints du syndrome de Rett, Mesci a observé une amélioration de la fonction des synapses, les points de connexion et de communication entre les neurones. Cette amélioration est due à la restauration de la phagocytose, un processus par lequel les microglies, souvent qualifiées de « gardiens » du système nerveux central, ingèrent et éliminent les substances étrangères telles que les bactéries et les cellules mortes, maintenant ainsi la propreté du cerveau et de la moelle épinière. Ce processus inclut également le « taillage » des synapses, ce qui optimise le fonctionnement cérébral.
Les chercheurs ont également constaté que les synapses des neurones typiques fonctionnaient moins bien lorsque des microglies du syndrome de Rett étaient introduites, confirmant ainsi le rôle des cellules immunitaires dans le fonctionnement et le développement cérébral.
« Si les ‘gardiens’ du cerveau ne fonctionnent pas correctement, des problèmes commencent à survenir », a déclaré Alysson Muotri, Ph.D., professeur à l’école de médecine de l’UC San Diego et directeur du Sanford Stem Cell Institute.
Des microglies défectueuses compliquent encore plus la cognition des patients atteints du syndrome de Rett, qui souffrent déjà d’un nombre réduit et d’une mauvaise qualité de synapses, ainsi que de dysfonctionnements des astrocytes en raison d’une perte de fonction du gène MECP2, également impliqué dans d’autres troubles neurodéveloppementaux.
Les microglies présentant une perte de fonction du MECP2 « ne sont pas aussi efficaces pour tailler les synapses et façonner le réseau neuronal — elles ne font pas un bon travail », a ajouté Muotri.
Les chercheurs ont ensuite testé une série de médicaments existants sur les microglies pour voir si l’un d’eux pouvait restaurer la phagocytose. Ils ont identifié l’ADH-503, également connu sous le nom de GB1275, un médicament expérimental oral contre le cancer du pancréas qui réduit également le nombre de cellules immunosuppressives entrant dans une tumeur. Ce médicament régule CD11b, une protéine impliquée dans la phagocytose, entre autres processus.
D’autres études sur le syndrome de Rett ont mis en évidence des cibles thérapeutiques potentielles, mais aucune n’a encore identifié un traitement impliquant des cellules microgliales humaines.
Une fois le syndrome de Rett diagnostiqué, il est trop tard pour réparer les neurones défectueux, qui constituent le principal problème de la maladie. « Mais en nous concentrant sur d’autres types de cellules — et en trouvant potentiellement des médicaments qui améliorent leur fonctionnement — nous pourrions améliorer l’environnement pour ces neurones et faciliter le fonctionnement des patients », a déclaré Mesci. « C’est ce qui m’enthousiasme. »
Implications plus larges pour les troubles neurologiques
Jonathan Kipnis, Ph.D., professeur de pathologie, immunologie, neurologie, neurosciences et neurochirurgie à l’Université de Washington à St. Louis, a déclaré que cette nouvelle recherche « démontre clairement » que les microglies peuvent être une cible thérapeutique dans le syndrome de Rett.
« J’espère que ce travail fera avancer la recherche et ramènera la communauté du syndrome de Rett vers la neuroimmunologie », a déclaré Kipnis. « Comprendre les interactions neuro-immunitaires dans cette maladie complexe pourrait non seulement fournir de nouvelles perspectives sur la biologie de la maladie, mais aussi développer des approches novatrices pour atténuer sa progression. »
Cette recherche représente la première intégration réussie de microglies humaines dans des tissus cérébraux du syndrome de Rett in vitro, un modèle qui pourrait s’avérer supérieur aux modèles murins.
Les chercheurs espèrent que cette étude « ouvrira des portes pour des thérapies », non seulement pour les patients atteints du syndrome de Rett, mais aussi pour ceux souffrant d’autres troubles neurodéveloppementaux et neurodégénératifs dans lesquels les microglies jouent un rôle.
« C’est mon souhait », a déclaré Mesci, « que nous puissions améliorer la qualité de vie. »
